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La caquexia es una enfermedad sistémica que se caracteriza por pérdida de peso, atrofia del tejido muscular y adiposo, e inflamación sistémica. Es una de las principales complicaciones y causas de muerte en pacientes con cáncer. Se estima que su incidencia en pacientes con cáncer puede alcanzar entre el 25 % y el 70 %, y alrededor de 9 millones de personas en todo el mundo la padecen cada año, de las cuales se espera que el 80 % fallezca en el plazo de un año tras el diagnóstico. Además, la caquexia afecta significativamente la calidad de vida del paciente y agrava la toxicidad relacionada con el tratamiento.

La intervención eficaz de la caquexia es fundamental para mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes con cáncer. Sin embargo, a pesar de algunos avances en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos de la caquexia, muchos fármacos desarrollados basándose en posibles mecanismos solo son parcialmente eficaces o ineficaces. Actualmente, no existe ningún tratamiento eficaz aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

La caquexia (síndrome de desgaste) es muy común en pacientes con diversos tipos de cáncer, y a menudo provoca pérdida de peso, atrofia muscular, reducción de la calidad de vida, deterioro funcional y acortamiento de la supervivencia. Según estándares internacionales, este síndrome multifactorial se define como un índice de masa corporal (IMC, peso [kg] dividido por la altura [m] al cuadrado) inferior a 20 o, en pacientes con sarcopenia, una pérdida de peso superior al 5 % en seis meses, o superior al 2 %. Actualmente, en Estados Unidos y Europa no se han aprobado medicamentos específicos para el tratamiento de la caquexia por cáncer, lo que limita las opciones terapéuticas.
Las directrices recientes que recomiendan la olanzapina en dosis bajas para mejorar el apetito y el peso en pacientes con cáncer avanzado se basan principalmente en los resultados de un estudio unicéntrico. Además, el uso a corto plazo de análogos de progesterona o glucocorticoides puede ofrecer beneficios limitados, pero existe el riesgo de efectos secundarios adversos (como el uso de progesterona asociado con eventos tromboembólicos). Los ensayos clínicos de otros fármacos no han demostrado la eficacia suficiente para obtener la aprobación regulatoria. Aunque la anamorina (una versión oral de los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento) ha sido aprobada en Japón para el tratamiento de la caquexia por cáncer, el fármaco solo aumentó la composición corporal hasta cierto punto, no mejoró la fuerza de agarre y finalmente no fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Existe una necesidad urgente de tratamientos seguros, eficaces y específicos para la caquexia por cáncer.
El factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15) es una citocina inducida por estrés que se une a la proteína similar al receptor alfa de la familia del factor neurotrófico derivado de la glía (GFRAL) en la región posterior del cerebro. La vía GDF-15-GFRAL se ha identificado como un importante regulador de la anorexia y la regulación del peso, y desempeña un papel en la patogénesis de la caquexia. En modelos animales, el GDF-15 puede inducir caquexia, y su inhibición puede aliviar este síntoma. Además, los niveles elevados de GDF-15 en pacientes con cáncer se asocian con una disminución del peso corporal y de la masa muscular esquelética, una disminución de la fuerza y ​​una menor supervivencia, lo que subraya el valor del GDF-15 como posible diana terapéutica.
El ponsegromab (PF-06946860) es un anticuerpo monoclonal humanizado altamente selectivo capaz de unirse al GDF-15 circulante, inhibiendo así su interacción con el receptor GFRAL. En un pequeño ensayo abierto de fase 1b, 10 pacientes con caquexia oncológica y niveles elevados de GDF-15 circulante fueron tratados con ponsegromab y mostraron mejoras en el peso, el apetito y la actividad física, mientras que los niveles séricos de GDF-15 se inhibieron y los eventos adversos fueron bajos. Con base en esto, realizamos un ensayo clínico de fase 2 para evaluar la seguridad y la eficacia del ponsegromab en pacientes con caquexia oncológica con niveles elevados de GDF-15 circulante, en comparación con placebo, para probar la hipótesis de que el GDF-15 es la patogénesis principal de la enfermedad.
El estudio incluyó pacientes adultos con caquexia asociada con cáncer (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas o cáncer colorrectal) con un nivel sérico de GDF-15 de al menos 1500 pg/ml, un puntaje de estado físico del Eastern Tumor Consortium (ECOG) de ≤3 y una expectativa de vida de al menos 4 meses.
Los pacientes inscritos fueron asignados aleatoriamente para recibir 3 dosis de ponsegromab 100 mg, 200 mg o 400 mg, o placebo, por vía subcutánea cada 4 semanas en una proporción de 1:1:1. El criterio de valoración principal fue el cambio en el peso corporal en relación con el valor inicial a las 12 semanas. El criterio de valoración secundario clave fue el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de la subescala de caquexia por anorexia (FAACT-ACS), una evaluación de la función terapéutica para la caquexia por anorexia. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron puntuaciones del diario de síntomas de caquexia asociada al cáncer, cambios iniciales en la actividad física y criterios de valoración de la marcha medidos mediante dispositivos de salud digitales portátiles. Los requisitos mínimos de tiempo de uso se especifican de antemano. La evaluación de seguridad incluyó el número de eventos adversos durante el tratamiento, resultados de pruebas de laboratorio, signos vitales y electrocardiogramas. Los criterios de valoración exploratorios incluyeron cambios iniciales en el índice del músculo esquelético lumbar (área del músculo esquelético dividida por la altura al cuadrado) asociado con el músculo esquelético sistémico.

Un total de 187 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir ponsegromab 100 mg (46 pacientes), 200 mg (46 pacientes), 400 mg (50 pacientes) o placebo (45 pacientes). Setenta y cuatro (40%) padecían cáncer de pulmón de células no pequeñas, 59 (32%) cáncer de páncreas y 54 (29%) cáncer colorrectal.
Las diferencias entre los grupos de 100 mg, 200 mg y 400 mg y el placebo fueron 1,22 kg, 1,92 kg y 2,81 kg, respectivamente.

La figura muestra el criterio de valoración principal (cambio en el peso corporal desde el inicio hasta las 12 semanas) para pacientes con caquexia oncológica en los grupos de ponsegromab y placebo. Tras ajustar el riesgo competitivo de muerte y otros eventos concurrentes, como la interrupción del tratamiento, el criterio de valoración principal se analizó mediante un modelo Emax estratificado utilizando los resultados de la semana 12 de un análisis longitudinal conjunto bayesiano (izquierda). Los criterios de valoración principales también se analizaron de forma similar, utilizando objetivos estimados para el tratamiento real, donde se truncaron las observaciones después de todos los eventos concurrentes (figura derecha). Intervalos de confianza (indicados en el artículo)

El efecto de 400 mg de ponsegromab sobre el peso corporal fue consistente en los principales subgrupos predefinidos, incluyendo el tipo de cáncer, el cuartil de concentración sérica de GDF-15, la exposición a quimioterapia basada en platino, el IMC y la inflamación sistémica basal. El cambio de peso fue consistente con la inhibición de GDF-15 a las 12 semanas.

La selección de subgrupos clave se basó en un análisis longitudinal conjunto bayesiano post-hoc, realizado tras ajustar el riesgo competitivo de muerte según el objetivo estimado de la estrategia de tratamiento. Los intervalos de confianza no deben utilizarse como sustituto de las pruebas de hipótesis sin múltiples ajustes. El IMC representa el índice de masa corporal, la PCR representa la proteína C reactiva y el GDF-15 representa el factor de diferenciación del crecimiento 15.
Al inicio del estudio, una mayor proporción de pacientes del grupo de ponsegromab 200 mg no reportó disminución del apetito. En comparación con el placebo, los pacientes de los grupos de ponsegromab 100 mg y 400 mg reportaron una mejoría del apetito con respecto al inicio a las 12 semanas, con un aumento en las puntuaciones de la escala FAACT-ACS de 4,12 y 4,5077, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de la escala FAACT-ACS entre el grupo de 200 mg y el grupo placebo.
Debido a los requisitos de tiempo de uso predefinidos y a problemas con el dispositivo, 59 y 68 pacientes, respectivamente, proporcionaron datos sobre los cambios en la actividad física y los criterios de valoración de la marcha con respecto al valor inicial. Entre estos pacientes, en comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo de 400 mg experimentaron un aumento de la actividad general a las 12 semanas, con un incremento de 72 minutos de actividad física no sedentaria al día. Además, el grupo de 400 mg también experimentó un aumento del índice músculo esquelético lumbar a las 12 semanas.
La incidencia de eventos adversos fue del 70 % en el grupo de ponsegromab, en comparación con el 80 % en el grupo placebo, y se presentó en el 90 % de los pacientes que recibieron simultáneamente terapia sistémica contra el cáncer. La incidencia de náuseas y vómitos fue menor en el grupo de ponsegromab.