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La respuesta a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, es una reacción adversa cutánea grave mediada por células T que se caracteriza por erupción cutánea, fiebre, afectación de órganos internos y síntomas sistémicos después del uso prolongado de ciertos fármacos.
El DRESS se presenta en aproximadamente 1 de cada 1.000 a 1 de cada 10.000 pacientes que reciben medicación, dependiendo del tipo de fármaco inductor. La mayoría de los casos de DRESS fueron causados ​​por cinco fármacos, en orden descendente de incidencia: alopurinol, vancomicina, lamotrigina, carbamazepina y trimetopridina-sulfametoxazol. Aunque el DRESS es relativamente raro, representa hasta el 23% de las reacciones cutáneas a fármacos en pacientes hospitalizados. Los síntomas prodrómicos del DRESS (respuesta a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos) incluyen fiebre, malestar general, dolor de garganta, dificultad para tragar, picazón, ardor en la piel o una combinación de los anteriores. Después de esta etapa, los pacientes a menudo desarrollan una erupción cutánea similar al sarampión que comienza en el torso y la cara y se extiende gradualmente, cubriendo finalmente más del 50% de la piel del cuerpo. El edema facial es una de las características características del síndrome DRESS y puede agravar o dar lugar a un nuevo pliegue oblicuo en el lóbulo de la oreja, lo que ayuda a distinguir el síndrome DRESS de una erupción medicamentosa similar al sarampión sin complicaciones.

Los pacientes con DRESS pueden presentar diversas lesiones, como urticaria, eccema, cambios liquenoides, dermatitis exfoliativa, eritema, lesiones en diana, púrpura, ampollas, pústulas o una combinación de estas. El mismo paciente puede presentar múltiples lesiones cutáneas simultáneamente o cambiar a medida que la enfermedad progresa. En pacientes de piel más oscura, el eritema inicial puede pasar desapercibido, por lo que debe examinarse cuidadosamente con buena iluminación. Las pústulas son comunes en la cara, el cuello y el pecho.

En un estudio prospectivo y validado del Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR), el 56 % de los pacientes con DRESS presentaron inflamación y erosión leves de la mucosa, y el 15 % presentó inflamación de la mucosa que afectó múltiples localizaciones, la más frecuente fue la orofaringe. En el estudio RegiSCAR, la mayoría de los pacientes con DRESS presentaron adenomegalias sistémicas, y en algunos casos, esta incluso precedió a los síntomas cutáneos. La erupción suele durar más de dos semanas y presenta un periodo de recuperación más prolongado, siendo la descamación superficial la principal característica. Además, aunque es extremadamente infrecuente, existe un pequeño número de pacientes con DRESS que pueden no presentar erupción ni eosinofilia.

Las lesiones sistémicas del síndrome DRESS suelen afectar los sistemas circulatorio, hepático, renal, pulmonar y cardíaco, pero casi todos los sistemas orgánicos (incluidos los sistemas endocrino, gastrointestinal, neurológico, ocular y reumático) pueden verse afectados. En el estudio RegiSCAR, el 36 % de los pacientes presentó afectación de al menos un órgano extracutáneo y el 56 % presentó afectación de dos o más órganos. La linfocitosis atípica es la anomalía hematológica más común y temprana, mientras que la eosinofilia suele presentarse en las últimas etapas de la enfermedad y puede persistir.
Después de la piel, el hígado es el órgano sólido más comúnmente afectado. Los niveles elevados de enzimas hepáticas pueden ocurrir antes de que aparezca la erupción, generalmente en un grado más leve, pero ocasionalmente pueden alcanzar hasta 10 veces el límite superior de lo normal. El tipo más común de lesión hepática es la colestasis, seguida de la colestasis mixta y la lesión hepatocelular. En casos raros, la insuficiencia hepática aguda puede ser lo suficientemente grave como para requerir un trasplante de hígado. En los casos de DRESS con disfunción hepática, la clase de fármaco patógeno más común son los antibióticos. Una revisión sistemática analizó a 71 pacientes (67 adultos y 4 niños) con secuelas renales relacionadas con DRES. Aunque la mayoría de los pacientes tienen daño hepático concurrente, 1 de cada 5 pacientes presenta solo afectación renal aislada. Los antibióticos fueron los fármacos más comunes asociados con daño renal en pacientes con DRESS, con vancomicina causando el 13 por ciento del daño renal, seguida de alopurinol y anticonvulsivos. La lesión renal aguda se caracterizó por un aumento del nivel de creatinina sérica o una disminución de la tasa de filtración glomerular, y algunos casos se acompañaron de proteinuria, oliguria, hematuria o las tres. Además, puede haber solo hematuria o proteinuria aisladas, o incluso ausencia de orina. El 30% de los pacientes afectados (21/71) recibieron terapia de reemplazo renal, y aunque muchos pacientes recuperaron la función renal, no estaba claro si hubo secuelas a largo plazo. La afectación pulmonar, caracterizada por disnea, tos seca o ambas, se informó en el 32% de los pacientes con DRESS. Las anomalías pulmonares más comunes en el examen de imagen incluyeron infiltración intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda y derrame pleural. Las complicaciones incluyen neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial linfocítica y pleuresía. Dado que el DRESS pulmonar a menudo se diagnostica erróneamente como neumonía, el diagnóstico requiere un alto grado de vigilancia. Casi todos los casos con afectación pulmonar se acompañan de disfunción de otros órganos sólidos. En otra revisión sistemática, hasta el 21% de los pacientes con DRESS presentaron miocarditis. La miocarditis puede retrasarse durante meses después de que otros síntomas de DRESS remitan, o incluso persistir. Los tipos varían desde la miocarditis eosinofílica aguda (remisión con tratamiento inmunosupresor a corto plazo) hasta la miocarditis eosinofílica necrosante aguda (mortalidad de más del 50% y supervivencia media de solo 3 a 4 días). Los pacientes con miocarditis a menudo presentan disnea, dolor torácico, taquicardia e hipotensión, acompañados de niveles elevados de enzimas miocárdicas, cambios en el electrocardiograma y anomalías ecocardiográficas (como derrame pericárdico, disfunción sistólica, hipertrofia del tabique ventricular e insuficiencia biventricular). La resonancia magnética cardíaca puede revelar lesiones endometriales, pero un diagnóstico definitivo generalmente requiere una biopsia endometrial. La afectación pulmonar y miocárdica es menos común en DRESS, y la minociclina es uno de los agentes inductores más comunes.

El sistema europeo de puntuación RegiSCAR ha sido validado y se utiliza ampliamente para el diagnóstico de DRESS (Tabla 2). Este sistema se basa en siete características: temperatura corporal central superior a 38,5 °C; adenopatías en al menos dos localizaciones; eosinofilia; linfocitosis atípica; exantema (que cubre más del 50 % de la superficie corporal, manifestaciones morfológicas características o hallazgos histológicos compatibles con hipersensibilidad a fármacos); afectación de órganos extracutáneos; y remisión prolongada (más de 15 días).
La puntuación varía de -4 a 9, y la certeza diagnóstica se puede dividir en cuatro niveles: una puntuación inferior a 2 indica ausencia de enfermedad, de 2 a 3 indica enfermedad probable, de 4 a 5 indica enfermedad muy probable y más de 5 indica diagnóstico de DRESS. La puntuación RegiSCAR es especialmente útil para la validación retrospectiva de posibles casos, ya que los pacientes podrían no haber cumplido plenamente todos los criterios diagnósticos en las primeras etapas de la enfermedad o no haber recibido una evaluación completa asociada a la puntuación.

El síndrome DRESS debe distinguirse de otras reacciones adversas cutáneas graves, como el SSJ y trastornos relacionados, la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el impétigo exfoliante generalizado agudo (PEGA) (Figura 1B). El período de incubación del síndrome DRESS suele ser más largo que el de otras reacciones adversas cutáneas graves. El SSJ y la NET se desarrollan rápidamente y suelen resolverse por sí solos en un plazo de 3 a 4 semanas, mientras que los síntomas del síndrome DRESS tienden a ser más persistentes. Aunque puede ser necesario distinguir la afectación de la mucosa en pacientes con DRESS del SSJ o la NET, las lesiones de la mucosa oral en el síndrome DRESS suelen ser leves y con menos sangrado. El edema cutáneo marcado característico del síndrome DRESS puede provocar ampollas secundarias catatónicas y erosión, mientras que el SSJ y la NET se caracterizan por una exfoliación epidérmica de capa completa con tensión lateral, que a menudo muestra un signo de Nikolsky positivo. Por el contrario, la PEGA suele aparecer horas o días después de la exposición al fármaco y se resuelve rápidamente en un plazo de 1 a 2 semanas. La erupción de AGEP es curva y está compuesta de pústulas generalizadas que no están confinadas a los folículos pilosos, lo que es algo diferente de las características de DRESS.
Un estudio prospectivo mostró que el 6,8 % de los pacientes con DRESS presentaban características de SSJ, NET o AGEP, de los cuales el 2,5 % presentaba reacciones adversas cutáneas graves superpuestas. El uso de los criterios de validación de RegiSCAR ayuda a identificar con precisión estas afecciones.
Además, las erupciones cutáneas medicamentosas, similares a las del sarampión, suelen aparecer entre una y dos semanas después de la exposición al fármaco (la reexposición es más rápida). Sin embargo, a diferencia del síndrome DRESS, estas erupciones no suelen ir acompañadas de niveles elevados de transaminasas, aumento de eosinofilia ni una recuperación prolongada de los síntomas. El síndrome DRESS también debe distinguirse de otras enfermedades, como la linfohistiocitosis hemofagocítica, el linfoma inmunoblástico vascular de células T y la enfermedad de injerto contra huésped aguda.

No se ha desarrollado un consenso de expertos ni directrices sobre el tratamiento del síndrome DRESS. Las recomendaciones de tratamiento existentes se basan en datos observacionales y la opinión de expertos. Además, faltan estudios comparativos que guíen el tratamiento, por lo que los enfoques terapéuticos no son uniformes.
Tratamiento farmacológico claro que causa enfermedades
El primer paso, y el más importante, en el síndrome DRESS consiste en identificar y suspender el fármaco causante más probable. Desarrollar registros detallados de medicación para los pacientes puede facilitar este proceso. Con estos registros, los médicos pueden documentar sistemáticamente todos los posibles fármacos causantes de la enfermedad y analizar la relación temporal entre la exposición al fármaco y la erupción cutánea, la eosinofilia y la afectación de órganos. Con esta información, los médicos pueden descartar el fármaco con mayor probabilidad de desencadenar el síndrome DRESS y suspender su uso a tiempo. Además, los médicos también pueden consultar algoritmos utilizados para determinar la causalidad de otros fármacos en otras reacciones adversas cutáneas graves.

Medicamentos – glucocorticoides
Los glucocorticoides sistémicos son el principal medio para inducir la remisión del DRESS y tratar la recurrencia. Aunque la dosis inicial convencional es de 0,5 a 1 mg/d/kg por día (medida en equivalente de prednisona), existe una falta de ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los corticosteroides para el DRESS, así como estudios sobre diferentes dosis y regímenes de tratamiento. La dosis de glucocorticoides no debe reducirse arbitrariamente hasta que se observen mejoras clínicas claras, como la reducción del exantema, la penia eosinofílica y la restauración de la función orgánica. Para reducir el riesgo de recurrencia, se recomienda reducir gradualmente la dosis de glucocorticoides durante 6 a 12 semanas. Si la dosis estándar no funciona, entonces se puede considerar la terapia de "choque" con glucocorticoides, 250 mg diarios (o equivalente) durante 3 días, seguida de una reducción gradual.
Para pacientes con DRESS leve, los corticosteroides tópicos altamente efectivos pueden ser una opción de tratamiento eficaz. Por ejemplo, Uhara et al. informaron que 10 pacientes con DRESS se recuperaron satisfactoriamente sin glucocorticoides sistémicos. Sin embargo, dado que no está claro qué pacientes pueden evitar el tratamiento sistémico de forma segura, no se recomienda el uso generalizado de terapias tópicas como alternativa.

Evite la terapia con glucocorticoides y la terapia dirigida.
Para los pacientes con DRESS, especialmente aquellos con alto riesgo de complicaciones (como infecciones) por el uso de altas dosis de corticosteroides, se pueden considerar terapias para evitarlos. Si bien se ha informado que la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) puede ser efectiva en algunos casos, un estudio abierto ha demostrado que la terapia tiene un alto riesgo de efectos adversos, especialmente tromboembolia, lo que lleva a muchos pacientes a cambiar eventualmente a terapia con glucocorticoides sistémicos. La posible eficacia de la IVIG puede estar relacionada con su efecto de depuración de anticuerpos, que ayuda a inhibir la infección viral o la reactivación del virus. Sin embargo, debido a las altas dosis de IVIG, puede no ser adecuada para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal o insuficiencia hepática.
Otras opciones de tratamiento incluyen micofenolato, ciclosporina y ciclofosfamida. Al inhibir la activación de los linfocitos T, la ciclosporina bloquea la transcripción génica de citocinas como la interleucina-5, lo que reduce el reclutamiento eosinofílico y la activación de los linfocitos T específicos del fármaco. Un estudio con cinco pacientes tratados con ciclosporina y 21 pacientes tratados con glucocorticoides sistémicos mostró que el uso de ciclosporina se asoció con menores tasas de progresión de la enfermedad, mejores parámetros clínicos y de laboratorio, y estancias hospitalarias más cortas. Sin embargo, la ciclosporina no se considera actualmente un tratamiento de primera línea para el síndrome DRESS. La azatioprina y el micofenolato se utilizan principalmente como terapia de mantenimiento, en lugar de como terapia de inducción.
Se han utilizado anticuerpos monoclonales para tratar el DRESS. Estos incluyen mepolizumab, ralizumab y benazumab, que bloquean la interleucina-5 y su eje receptor, inhibidores de la cinasa Janus (como tofacitinib) y anticuerpos monoclonales anti-CD20 (como rituximab). Entre estas terapias, los fármacos anti-interleucina-5 se consideran la terapia de inducción más accesible, eficaz y segura. El mecanismo de eficacia puede estar relacionado con la elevación temprana de los niveles de interleucina-5 en el DRESS, que generalmente es inducida por células T específicas del fármaco. La interleucina-5 es el principal regulador de los eosinófilos y es responsable de su crecimiento, diferenciación, reclutamiento, activación y supervivencia. Los fármacos anti-interleucina-5 se utilizan comúnmente para tratar a pacientes que aún presentan eosinofilia o disfunción orgánica después del uso de glucocorticoides sistémicos.

Duración del tratamiento
El tratamiento del síndrome DRESS debe ser altamente personalizado y ajustarse dinámicamente según la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los pacientes con DRESS suelen requerir hospitalización, y aproximadamente una cuarta parte de estos casos requieren cuidados intensivos. Durante la hospitalización, se evalúan diariamente los síntomas del paciente, se realiza una exploración física completa y se monitorizan periódicamente los indicadores de laboratorio para evaluar la afectación orgánica y los cambios en los eosinófilos.
Tras el alta, se requiere una evaluación de seguimiento semanal para monitorear los cambios en la afección y ajustar el plan de tratamiento oportunamente. La recaída puede ocurrir espontáneamente durante la disminución de la dosis de glucocorticoides o después de la remisión, y puede presentarse como un síntoma único o una lesión orgánica local, por lo que los pacientes necesitan un seguimiento a largo plazo e integral.