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El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente entre el 80 % y el 85 % del total de cánceres de pulmón, y la resección quirúrgica es el método más eficaz para el tratamiento radical del CPCNP en etapa temprana. Sin embargo, con una reducción de tan solo el 15 % en la recurrencia y una mejora del 5 % en la supervivencia a 5 años tras la quimioterapia perioperatoria, existe una gran necesidad clínica insatisfecha.

La inmunoterapia perioperatoria para el CPCNP es un nuevo foco de investigación en los últimos años, y los resultados de una serie de ensayos controlados aleatorios de fase 3 han establecido la importante posición de la inmunoterapia perioperatoria.

La inmunoterapia para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) operable en etapa temprana ha logrado avances significativos en los últimos años, y esta estrategia de tratamiento no solo extiende la supervivencia de los pacientes, sino que también mejora la calidad de vida, proporcionando un complemento eficaz a la cirugía tradicional.

Dependiendo de cuándo se administre la inmunoterapia, existen tres patrones principales de inmunoterapia en el tratamiento del CPCNP operable en etapa temprana:

1. Inmunoterapia neoadyuvante sola: La inmunoterapia se administra antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor y el riesgo de recurrencia. El estudio CheckMate 816 [1] demostró que la inmunoterapia combinada con quimioterapia mejoró significativamente la supervivencia libre de eventos (SLE) en la fase neoadyuvante, en comparación con la quimioterapia sola. Además, la inmunoterapia neoadyuvante también puede reducir la tasa de recurrencia, a la vez que mejora la tasa de respuesta patológica completa (RCP) de los pacientes, reduciendo así la probabilidad de recurrencia postoperatoria.
2. Inmunoterapia perioperatoria (neoadyuvante + adyuvante): En este modo, la inmunoterapia se administra antes y después de la cirugía para maximizar su efecto antitumoral y eliminar aún más las lesiones residuales mínimas después de la cirugía. El objetivo principal de este modelo de tratamiento es mejorar la supervivencia a largo plazo y las tasas de curación de los pacientes con tumores combinando la inmunoterapia en las etapas neoadyuvante (preoperatoria) y adyuvante (postoperatoria). Keykeynote 671 es un representante de este modelo [2]. Como el único ensayo controlado aleatorizado (ECA) con criterios de valoración positivos de SSE y SG, evaluó la eficacia de palizumab combinado con quimioterapia en pacientes con CPCNP en estadio II, IIIA y IIIB (N2) resecable perioperatoriamente. En comparación con la quimioterapia sola, pembrolizumab combinado con quimioterapia extendió la mediana de SSE en 2,5 años y redujo el riesgo de progresión de la enfermedad, recurrencia o muerte en un 41 %; KEYNOTE-671 también fue el primer estudio de inmunoterapia que demostró un beneficio en la supervivencia general (SG) en el CPCNP resecable, con una reducción del 28 % en el riesgo de muerte (HR, 0,72), un hito en la inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante para el CPCNP operable en etapa temprana.

3. Inmunoterapia adyuvante sola: En esta modalidad, los pacientes no recibieron tratamiento farmacológico antes de la cirugía, y se utilizaron inmunofármacos después de la cirugía para prevenir la recurrencia de tumores residuales, lo cual es adecuado para pacientes con alto riesgo de recurrencia. El estudio IMpower010 evaluó la eficacia de attilizumab adyuvante posoperatorio frente a la terapia de soporte óptima en pacientes con CPNM en estadio IB a IIIA (7.ª edición del AJCC) completamente resecado [3]. Los resultados mostraron que la terapia adyuvante con attilizumab prolongó significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SSE) en pacientes positivos para PD-L1 en estadio III a IIIA. Además, el estudio KEYNOTE-091/PEARLS evaluó el efecto de pembrolizumab como terapia adyuvante en pacientes con CPNM en estadio IB a IIIA completamente resecado [4]. El pabolizumab se prolongó significativamente en la población general (HR: 0,76), con una mediana de SSE de 53,6 meses en el grupo de pabolizumab y de 42 meses en el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes con una puntuación de proporción tumoral (TPS) de PD-L1 ≥50 %, aunque la SSE se prolongó en el grupo de pabolizumab, la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa debido al tamaño muestral relativamente pequeño, y se requirió un seguimiento más prolongado para confirmarlo.

Según si la inmunoterapia se combina con otros fármacos o medidas terapéuticas y el modo de combinación, el programa de inmunoterapia neoadyuvante e inmunoterapia adyuvante se puede dividir en los siguientes tres modos principales:

1. Inmunoterapia única: Este tipo de terapia incluye estudios como LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] y ANVIL [7], caracterizados por el uso de fármacos de inmunoterapia únicos como terapia adyuvante (nueva).
2. Combinación de inmunoterapia y quimioterapia: Estudios como KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] e IMpower030 [12] analizaron los efectos de la combinación de inmunoterapia y quimioterapia en el período perioperatorio.
3. Combinación de inmunoterapia con otros modos de tratamiento: (1) Combinación con otros inmunofármacos: por ejemplo, el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) se combinó en la prueba NEOSTAR [13], el anticuerpo del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) se combinó en la prueba NEO-Predict-Lung [14] y la inmunoglobulina de células T y las estructuras ITIM se combinaron en la prueba SKYSCRAPER 15 Estudios como la combinación de anticuerpos TIGIT [15] han mejorado el efecto antitumoral a través de la combinación de fármacos inmunes. (2) Combinado con radioterapia: por ejemplo, duvaliumab combinado con radioterapia estereotáctica (SBRT) está diseñado para mejorar el efecto terapéutico del CPCNP temprano [16]; (3) Combinación con fármacos antiangiogénicos: por ejemplo, el estudio EAST ENERGY [17] exploró el efecto sinérgico de ramumab combinado con inmunoterapia. La exploración de múltiples modalidades de inmunoterapia muestra que su mecanismo de aplicación en el período perioperatorio aún no se comprende por completo. Si bien la inmunoterapia por sí sola ha mostrado resultados positivos en el tratamiento perioperatorio, al combinar quimioterapia, radioterapia, terapia antiangiogénica y otros inhibidores de puntos de control inmunitario como CTLA-4, LAG-3 y TIGIT, los investigadores esperan mejorar aún más su eficacia.

Todavía no hay ninguna conclusión sobre el modo óptimo de inmunoterapia para el CPCNP temprano operable, especialmente si la inmunoterapia perioperatoria se compara con la inmunoterapia neoadyuvante sola, y si la inmunoterapia adyuvante adicional puede traer efectos adicionales significativos, todavía hay una falta de resultados de ensayos comparativos directos.
Forde et al. utilizaron un análisis exploratorio ponderado por puntuación de propensión para simular el efecto de ensayos controlados aleatorizados y ajustaron los datos demográficos basales y las características de la enfermedad entre las diferentes poblaciones de estudio para reducir el efecto de confusión de estos factores. Esto facilitó la comparabilidad de los resultados de CheckMate 816 [1] y CheckMate 77T [8]. La mediana de seguimiento fue de 29,5 meses (CheckMate 816) y 33,3 meses (CheckMate 77T), respectivamente, lo que proporcionó un tiempo de seguimiento suficiente para observar la supervivencia libre de enfermedad (SSE) y otras medidas clave de eficacia.
En el análisis ponderado, el HR de la SSE fue de 0,61 (IC del 95 %, 0,39 a 0,97), lo que sugiere un riesgo 39 % menor de recurrencia o muerte en el grupo de quimioterapia combinada con nabuliumab perioperatoria (modo CheckMate 77T) en comparación con el grupo de quimioterapia combinada con nabuliumab neoadyuvante (CheckMate 816). El grupo de nebuliuzumab perioperatorio más quimioterapia mostró un beneficio modesto en todos los pacientes en el estadio basal, y el efecto fue más pronunciado en pacientes con menos del 1 % de expresión tumoral de PD-L1 (reducción del 49 % en el riesgo de recurrencia o muerte). Además, para los pacientes que no lograron pCR, el grupo de quimioterapia combinada con nabuliumab perioperatoria mostró un mayor beneficio de la SSE (reducción del 35 % en el riesgo de recurrencia o muerte) que el grupo de quimioterapia combinada con nabuliumab neoadyuvante. Estos resultados sugieren que el modelo de inmunoterapia perioperatoria es más beneficioso que el modelo de inmunoterapia neoadyuvante sola, especialmente en pacientes con baja expresión de PD-L1 y restos tumorales después del tratamiento inicial.
Sin embargo, algunas comparaciones indirectas (como los metaanálisis) no han mostrado diferencias significativas en la supervivencia entre la inmunoterapia neoadyuvante y la inmunoterapia perioperatoria [18]. Un metaanálisis basado en datos de pacientes individuales halló que la inmunoterapia perioperatoria y la inmunoterapia neoadyuvante tuvieron resultados similares en la SSE en los subgrupos con y sin PCR en pacientes con CPNM operable en estadio temprano [19]. Además, la contribución de la fase de inmunoterapia adyuvante, especialmente después de que los pacientes alcancen la PCR, sigue siendo un punto controvertido en la práctica clínica.
Recientemente, el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) discutió este tema, enfatizando que el papel específico de la inmunoterapia adyuvante aún no está claro [20]. Se discutió que: (1) Es difícil distinguir los efectos de cada etapa del tratamiento: debido a que el programa perioperatorio consta de dos fases, neoadyuvante y adyuvante, es difícil determinar la contribución individual de cada fase al efecto general, lo que dificulta determinar qué fase es más crítica o si ambas fases deben realizarse simultáneamente; (2) La posibilidad de sobretratamiento: si la inmunoterapia está involucrada en ambas fases del tratamiento, puede causar que los pacientes reciban sobretratamiento y aumente el riesgo de efectos secundarios; (3) Mayor carga de tratamiento: el tratamiento adicional en la fase de tratamiento adyuvante puede llevar a una mayor carga de tratamiento para los pacientes, especialmente si existe incertidumbre sobre su contribución a la eficacia general. En respuesta al debate anterior, para llegar a una conclusión clara, se necesitan ensayos controlados aleatorios con diseños más rigurosos para una mayor verificación en el futuro.