A medida que aumentan los desafíos profesionales, los problemas de pareja y las presiones sociales, la depresión puede persistir. En los pacientes tratados con antidepresivos por primera vez, menos de la mitad logra una remisión sostenida. Las pautas sobre cómo elegir un fármaco tras el fracaso de un segundo tratamiento antidepresivo difieren, lo que sugiere que, si bien existen muchos fármacos disponibles, la diferencia entre ellos es mínima. De estos fármacos, la evidencia más sólida respalda el aumento de los antipsicóticos atípicos.
En el último experimento, se presentan los datos del experimento ESCAPE-TRD. El ensayo incluyó a 676 pacientes con depresión que no respondieron significativamente a al menos dos antidepresivos y que aún tomaban inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, como venlafaxina o duloxetina. El objetivo del ensayo fue comparar la eficacia del aerosol nasal de esketamina con la de quetiapina de liberación prolongada. El criterio de valoración principal fue la remisión a las 8 semanas tras la aleatorización (respuesta a corto plazo), y el criterio de valoración secundario clave fue la ausencia de recurrencia a las 32 semanas tras la remisión a las 8 semanas.
Los resultados mostraron que ninguno de los dos fármacos mostró una eficacia especialmente buena, pero el aerosol nasal de esketamina fue ligeramente más efectivo (27,1 % frente al 17,6 %) (Figura 1) y presentó menos efectos adversos que obligaron a suspender el tratamiento del ensayo. La eficacia de ambos fármacos aumentó con el tiempo: para la semana 32, el 49 % y el 33 % de los pacientes de los grupos de aerosol nasal de esketamina y quetiapina de liberación prolongada habían alcanzado la remisión, y el 66 % y el 47 % habían respondido al tratamiento, respectivamente (Figura 2). Se registraron muy pocas recaídas entre las semanas 8 y 32 en ambos grupos de tratamiento.
Una característica destacada del estudio fue que los pacientes que abandonaron el ensayo fueron evaluados como pacientes con un pronóstico desfavorable (es decir, se les agrupó con pacientes cuya enfermedad no estaba en remisión o presentaba recaída). Una mayor proporción de pacientes interrumpió el tratamiento en el grupo de quetiapina que en el de esketamina (40 % frente a 23 %), lo cual podría reflejar la menor duración de los efectos secundarios de mareo y separación asociados con el aerosol nasal de esketamina, así como la mayor duración de la sedación y el aumento de peso asociados con la quetiapina de liberación prolongada.
Se trató de un ensayo abierto, lo que significa que los pacientes sabían qué tipo de fármaco estaban tomando. Los evaluadores que realizaron las entrevistas clínicas para determinar las puntuaciones de la Escala de Depresión de Montgomery-Eisenberg fueron médicos locales, no personal remoto. No existen soluciones definitivas para el grave sesgo de cegamiento y anticipación que puede producirse en los ensayos de fármacos con efectos psicoactivos a corto plazo. Por lo tanto, es necesario publicar datos sobre los efectos de los fármacos en la función física y la calidad de vida para garantizar que la diferencia observada en la eficacia no se limite a un efecto placebo, sino que sea clínicamente significativa.
Una paradoja importante de estos ensayos es que los antidepresivos parecen provocar un deterioro repentino del estado de ánimo y aumentar las tendencias suicidas en un pequeño número de pacientes. SUSTAIN 3 es un estudio de extensión abierto a largo plazo del ensayo de fase 3 SUSTAIN, en el que se realizó un seguimiento acumulado de 2769 pacientes, de los cuales el 4,3 % experimentó un evento adverso psiquiátrico grave después de años. Sin embargo, según los datos del ensayo ESCAPE-TRD, una proporción similar de pacientes en los grupos de esketamina y quetiapina experimentó eventos adversos psiquiátricos graves.
La experiencia práctica con el espray nasal de esketamina también es alentadora. La cistitis y el deterioro cognitivo siguen siendo riesgos teóricos, no reales. Asimismo, dado que los esprays nasales deben administrarse de forma ambulatoria, se puede prevenir el uso excesivo, lo que también mejora las probabilidades de una revisión periódica. Hasta la fecha, la combinación de ketamina racémica u otros fármacos que puedan generar abuso durante el uso del espray nasal de esketamina es poco común, pero aun así es recomendable vigilar de cerca esta posibilidad.
¿Cuáles son las implicaciones de este estudio para la práctica clínica? El mensaje más importante es que, una vez que un paciente no responde a al menos dos antidepresivos, la probabilidad de lograr una remisión completa en dos meses con la adición de fármacos sigue siendo baja. Dada la desesperación de algunos pacientes y su resistencia a los fármacos, la confianza en el tratamiento puede verse fácilmente socavada. ¿Responde una persona con trastorno depresivo mayor a la medicación? ¿Está el paciente clínicamente insatisfecho? Este ensayo clínico de Reif et al. destaca la necesidad de que los profesionales clínicos demuestren optimismo y tenacidad en su tratamiento, sin los cuales muchos pacientes reciben un tratamiento insuficiente.
Si bien la paciencia es importante, también lo es la rapidez con la que se aborda el trastorno depresivo. Los pacientes, naturalmente, desean recuperarse lo antes posible. Dado que la probabilidad de beneficio disminuye gradualmente con cada fracaso del tratamiento antidepresivo, se debe considerar probar primero el tratamiento más eficaz. Si los únicos determinantes para elegir un antidepresivo tras el fracaso del tratamiento con dos fármacos son la eficacia y la seguridad, el ensayo ESCAPE-TRD concluiría razonablemente que el aerosol nasal de esketamina debería ser el tratamiento de tercera línea. Sin embargo, la terapia de mantenimiento con aerosol nasal de esketamina suele requerir visitas semanales o bisemanales. Por lo tanto, es probable que el coste y las molestias sean factores decisivos que afecten a su uso.
El aerosol nasal de esketamina no será el único antagonista del glutamato en incorporarse a la práctica clínica. Un metaanálisis reciente sugiere que la ketamina racémica intravenosa podría ser más eficaz que la esketamina, y dos grandes ensayos comparativos respaldan el uso de ketamina racémica intravenosa en etapas posteriores del tratamiento como una opción para pacientes que requieren terapia electroconvulsiva. Parece ayudar a prevenir la depresión y a tomar las riendas de la vida del paciente.
Hora de publicación: 08-oct-2023