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El trasplante de pulmón es el tratamiento aceptado para la enfermedad pulmonar avanzada. En las últimas décadas, el trasplante de pulmón ha logrado avances notables en la detección y evaluación de los receptores de trasplantes, la selección, preservación y asignación de pulmones de donantes, las técnicas quirúrgicas, el manejo postoperatorio, el manejo de complicaciones y la inmunosupresión.

En más de 60 años, el trasplante de pulmón ha evolucionado desde un tratamiento experimental hasta convertirse en el tratamiento estándar aceptado para enfermedades pulmonares potencialmente mortales. A pesar de problemas comunes como la disfunción primaria del injerto, la disfunción pulmonar crónica del trasplante (CLAD), el mayor riesgo de infecciones oportunistas, cáncer y problemas de salud crónicos relacionados con la inmunosupresión, existe la posibilidad de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes mediante la selección del receptor adecuado. Si bien los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes en todo el mundo, el número de operaciones aún no se ajusta al ritmo de la creciente demanda. Esta revisión se centra en el estado actual y los avances recientes en el trasplante de pulmón, así como en las oportunidades futuras para la implementación efectiva de esta terapia compleja, pero con un potencial transformador.

Evaluación y selección de potenciales destinatarios
Debido a la relativa escasez de pulmones de donantes adecuados, los centros de trasplantes tienen la obligación ética de asignar los órganos de donantes a los receptores potenciales con mayores probabilidades de obtener un beneficio neto del trasplante. La definición tradicional de estos receptores potenciales es que tienen un riesgo estimado superior al 50% de morir por enfermedad pulmonar en un plazo de 2 años y una probabilidad superior al 80% de sobrevivir 5 años después del trasplante, suponiendo que los pulmones trasplantados sean completamente funcionales. Las indicaciones más comunes para el trasplante de pulmón son la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad vascular pulmonar y la fibrosis quística. Los pacientes son derivados en función de la disminución de la función pulmonar, la disminución de la función física y la progresión de la enfermedad a pesar del uso máximo de medicamentos y terapias quirúrgicas; también se consideran otros criterios específicos de la enfermedad. Los desafíos pronósticos respaldan las estrategias de derivación temprana que permiten una mejor asesoría sobre riesgos y beneficios para mejorar la toma de decisiones informada y compartida, y la oportunidad de cambiar las posibles barreras para los resultados exitosos del trasplante. El equipo multidisciplinario evaluará la necesidad de un trasplante de pulmón y el riesgo de complicaciones postrasplante del paciente debido al uso de inmunosupresores, como el riesgo de infecciones potencialmente mortales. La detección de disfunción orgánica extrapulmonar, condición física, salud mental, inmunidad sistémica y cáncer es crucial. Las evaluaciones específicas de las arterias coronarias y cerebrales, la función renal, la salud ósea, la función esofágica, la capacidad psicosocial y el apoyo social son cruciales, al tiempo que se procura mantener la transparencia para evitar inequidades al determinar la idoneidad para el trasplante.

Múltiples factores de riesgo son más perjudiciales que un solo factor de riesgo. Las barreras tradicionales para el trasplante incluyen la edad avanzada, la obesidad, los antecedentes de cáncer, las enfermedades graves y las enfermedades sistémicas concomitantes, pero estos factores han sido cuestionados recientemente. La edad de los receptores aumenta constantemente y, para 2021, el 34 % de los receptores en Estados Unidos serán mayores de 65 años, lo que indica un mayor énfasis en la edad biológica sobre la edad cronológica. Actualmente, además de la distancia recorrida a pie en seis minutos, suele realizarse una evaluación más formal de la fragilidad, centrándose en las reservas físicas y las respuestas esperadas a los factores de estrés. La fragilidad se asocia con malos resultados tras el trasplante de pulmón, y suele estar asociada a la composición corporal. Los métodos para calcular la obesidad y la composición corporal siguen evolucionando, centrándose menos en el IMC y más en el contenido de grasa y la masa muscular. Se están desarrollando herramientas que prometen cuantificar la debilidad, la oligomiosis y la resiliencia para predecir mejor la capacidad de recuperación tras el trasplante de pulmón. Con la rehabilitación pulmonar preoperatoria, es posible modificar la composición corporal y el debilitamiento, mejorando así los resultados.

En el caso de una enfermedad crítica aguda, determinar el grado de debilitamiento y la capacidad de recuperación es particularmente difícil. Los trasplantes en pacientes con ventilación mecánica eran poco frecuentes antes, pero ahora son cada vez más comunes. Además, el uso del soporte vital extracorpóreo como tratamiento de transición pretrasplante ha aumentado en los últimos años. Los avances tecnológicos y el acceso vascular han hecho posible que pacientes conscientes y cuidadosamente seleccionados sometidos a soporte vital extracorpóreo participen en procedimientos de consentimiento informado y rehabilitación física, y logren resultados tras el trasplante similares a los de pacientes que no requirieron soporte vital extracorpóreo antes del trasplante.
Anteriormente, la enfermedad sistémica concomitante se consideraba una contraindicación absoluta, pero ahora es necesario evaluar específicamente su impacto en los resultados postrasplante. Dado que la inmunosupresión relacionada con el trasplante aumenta la probabilidad de recurrencia del cáncer, las directrices anteriores sobre neoplasias malignas preexistentes enfatizaban el requisito de que los pacientes estuvieran libres de cáncer durante cinco años antes de ser incluidos en la lista de espera para trasplantes. Sin embargo, a medida que las terapias contra el cáncer se vuelven más efectivas, ahora se recomienda evaluar la probabilidad de recurrencia del cáncer según cada paciente. Tradicionalmente, la enfermedad autoinmune sistémica se ha considerado contraindicada, una visión problemática porque la enfermedad pulmonar avanzada tiende a limitar la esperanza de vida de estos pacientes. Las nuevas directrices recomiendan que el trasplante de pulmón sea precedido por una evaluación y un tratamiento más específicos de la enfermedad para reducir las manifestaciones que pueden afectar negativamente los resultados, como los problemas esofágicos asociados con la esclerodermia.
Los anticuerpos circulantes contra subclases específicas de HLA pueden provocar alergia en algunos receptores potenciales a órganos específicos de donantes, lo que resulta en tiempos de espera más largos, menor probabilidad de trasplante, rechazo agudo del órgano y mayor riesgo de CLAD. Sin embargo, algunos trasplantes entre anticuerpos de receptores candidatos y tipos de donantes han logrado resultados similares con regímenes de desensibilización preoperatoria, como plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa y terapia anti-linfocitos B.

Selección y aplicación del pulmón de donante
La donación de órganos es un acto altruista. Obtener el consentimiento del donante y respetar su autonomía son los factores éticos más importantes. Los pulmones de donantes pueden resultar dañados por traumatismo torácico, RCP, aspiración, embolia, lesiones o infecciones relacionadas con el respirador o lesiones neurogénicas, por lo que muchos pulmones de donantes no son aptos para trasplante. ISHLT (Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón)
El trasplante de pulmón define criterios de donación generalmente aceptados, que varían de un centro de trasplante a otro. De hecho, muy pocos donantes cumplen los criterios "ideales" para la donación de pulmón (Figura 2). Se ha logrado una mayor utilización de pulmones de donantes mediante la flexibilización de los criterios de los donantes (es decir, donantes que no cumplen con los estándares ideales convencionales), una evaluación cuidadosa, la atención activa del donante y la evaluación in vitro (Figura 2). Un historial de tabaquismo activo por parte del donante es un factor de riesgo para la disfunción primaria del injerto en el receptor, pero el riesgo de muerte por el uso de dichos órganos es limitado y debe sopesarse frente a las consecuencias para la mortalidad de una larga espera para un pulmón de donante de una persona que nunca ha fumado. El uso de pulmones de donantes mayores (mayores de 70 años) que han sido rigurosamente seleccionados y no tienen otros factores de riesgo puede lograr resultados de supervivencia y función pulmonar del receptor similares a los de los donantes más jóvenes.

La atención adecuada a los donantes de múltiples órganos y la consideración de la posible donación de pulmones son esenciales para garantizar que los pulmones de los donantes tengan una alta probabilidad de ser aptos para el trasplante. Si bien pocos de los pulmones que se proporcionan actualmente cumplen con la definición tradicional de pulmón de donante ideal, flexibilizar los criterios más allá de estos podría conducir a una utilización exitosa de los órganos sin comprometer los resultados. Los métodos estandarizados de preservación pulmonar ayudan a proteger la integridad del órgano antes de su implantación en el receptor. Los órganos pueden transportarse a centros de trasplante en diferentes condiciones, como la preservación criostática o la perfusión mecánica en hipotermia o a temperatura corporal normal. Los pulmones que no se consideran aptos para el trasplante inmediato pueden evaluarse con mayor objetividad y tratarse con perfusión pulmonar in vitro (EVLP) o preservarse durante períodos más prolongados para superar las barreras organizativas para el trasplante. El tipo de trasplante de pulmón, el procedimiento y el soporte intraoperatorio dependen de las necesidades del paciente y de la experiencia y preferencias del cirujano. Para los posibles receptores de trasplante de pulmón cuya enfermedad se deteriora drásticamente mientras esperan el trasplante, el soporte vital extracorpóreo puede considerarse como tratamiento de transición pretrasplante. Las complicaciones postoperatorias tempranas pueden incluir sangrado, obstrucción de las vías respiratorias o anastomosis vascular e infección de la herida. El daño al nervio frénico o vago en el tórax puede llevar a otras complicaciones, afectando la función del diafragma y el vaciamiento gástrico, respectivamente. El pulmón del donante puede tener una lesión pulmonar aguda temprana después de la implantación y la reperfusión, es decir, disfunción primaria del injerto. Es significativo clasificar y tratar la gravedad de la disfunción primaria del injerto, que se asocia con un alto riesgo de muerte prematura. Debido a que el daño potencial al pulmón del donante ocurre dentro de las horas posteriores a la lesión cerebral inicial, el manejo pulmonar debe incluir ajustes adecuados de ventilación, reexpansión alveolar, broncoscopia y aspiración y lavado (para cultivos de muestreo), manejo de líquidos del paciente y ajuste de la posición del tórax. ABO significa grupo sanguíneo A, B, AB y O; PVC significa presión venosa central; DCD significa donante de pulmón por muerte cardíaca; ECMO significa oxigenación por membrana extracorpórea; EVLW significa agua pulmonar extravascular; PaO₂/FiO₂ significa la relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la concentración de oxígeno inhalado; y PEEP significa presión positiva al final de la espiración. PiCCO representa el gasto cardíaco de la onda del índice de pulso.
En algunos países, el uso de pulmón de donante controlado (DCD) ha aumentado al 30-40% en pacientes con muerte cardíaca, y se han logrado tasas similares de rechazo agudo de órganos, CLAD y supervivencia. Tradicionalmente, los órganos de donantes infectados con virus infecciosos deben evitarse para el trasplante a receptores no infectados; Sin embargo, en los últimos años, los medicamentos antivirales que actúan directamente contra el virus de la hepatitis C (VHC) han permitido que los pulmones de donantes VHC-positivos se trasplantan de forma segura a receptores VHC-negativos. De manera similar, los pulmones de donantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se pueden trasplantar a receptores VIH-positivos, y los pulmones de donantes positivos para el virus de la hepatitis B (VHB) se pueden trasplantar a receptores que han sido vacunados contra el VHB y aquellos que son inmunes. Ha habido informes de trasplantes de pulmón de donantes con infección activa o previa por SARS-CoV-2. Necesitamos más evidencia para determinar la seguridad de infectar pulmones de donantes con virus infecciosos para el trasplante.
Debido a la complejidad de obtener múltiples órganos, es difícil evaluar la calidad de los pulmones de donantes. El uso de un sistema de perfusión pulmonar in vitro para la evaluación permite una evaluación más detallada de la función pulmonar del donante y el potencial de repararlo antes de su uso (Figura 2). Dado que el pulmón del donante es altamente susceptible a las lesiones, el sistema de perfusión pulmonar in vitro proporciona una plataforma para la administración de terapias biológicas específicas para reparar el pulmón del donante dañado (Figura 2). Dos ensayos aleatorizados han demostrado que la perfusión pulmonar in vitro a temperatura corporal normal de los pulmones de donantes que cumplen los criterios convencionales es segura y que el equipo de trasplante puede extender el tiempo de preservación de esta manera. Se ha informado que la preservación de los pulmones de donantes a mayor hipotermia (de 6 a 10 °C) en lugar de 0 a 4 °C en hielo mejora la salud mitocondrial, reduce el daño y mejora la función pulmonar. Para trasplantes de día semiselectivos, se ha informado que una preservación nocturna más prolongada logra buenos resultados postrasplante. Actualmente se está llevando a cabo un amplio ensayo de seguridad no inferior que compara la preservación a 10 °C con la criopreservación estándar (número de registro NCT05898776 en ClinicalTrials.gov). Cada vez se promueve más la recuperación oportuna de órganos a través de centros de atención multiorgánica y la mejora de la función orgánica mediante centros de reparación de órganos, de modo que se puedan utilizar órganos de mejor calidad para trasplantes. El impacto de estos cambios en el ecosistema de trasplantes aún se está evaluando.
Para preservar los órganos controlables en pacientes con DCD, se puede utilizar la perfusión local a temperatura corporal normal in situ mediante oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) para evaluar la función de los órganos abdominales y facilitar la adquisición y preservación directa de órganos torácicos, incluidos los pulmones. La experiencia con el trasplante de pulmón tras la perfusión local a temperatura corporal normal en el tórax y el abdomen es limitada y los resultados son dispares. Existe la preocupación de que este procedimiento pueda causar daños a los donantes fallecidos y violar los principios éticos básicos de la extracción de órganos. Por lo tanto, la perfusión local a temperatura corporal normal aún no está permitida en muchos países.

Cáncer
La incidencia de cáncer en la población tras un trasplante de pulmón es mayor que en la población general, y el pronóstico tiende a ser desfavorable, representando el 17% de las muertes. El cáncer de pulmón y la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT) son las causas más comunes de muerte relacionada con el cáncer. La inmunosupresión a largo plazo, los efectos del tabaquismo previo o el riesgo de enfermedad pulmonar subyacente conllevan el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en el propio pulmón del receptor de un solo pulmón, pero en casos raros, el cáncer de pulmón subclínico transmitido por el donante también puede ocurrir en pulmones trasplantados. El cáncer de piel no melanoma es el cáncer más común entre los receptores de trasplantes, por lo que el seguimiento regular del cáncer de piel es esencial. La ELPT de células B causada por el virus de Epstein-Barr es una causa importante de enfermedad y muerte. Aunque la ELPT puede resolverse con una inmunosupresión mínima, suele requerirse terapia dirigida a células B con rituximab, quimioterapia sistémica o ambas.
Supervivencia y resultados a largo plazo
La supervivencia tras el trasplante de pulmón sigue siendo limitada en comparación con otros trasplantes de órganos, con una mediana de 6,7 años, y se ha avanzado poco en los resultados a largo plazo de los pacientes durante tres décadas. Sin embargo, muchos pacientes experimentaron mejoras significativas en la calidad de vida, el estado físico y otros resultados notificados por los pacientes; para realizar una evaluación más exhaustiva de los efectos terapéuticos del trasplante de pulmón, es necesario prestar más atención a los resultados notificados por estos pacientes. Una importante necesidad clínica insatisfecha es abordar la muerte del receptor por complicaciones fatales de la falla tardía del injerto o la inmunosupresión prolongada. Para los receptores de trasplante de pulmón, se debe proporcionar atención activa a largo plazo, lo que requiere trabajo en equipo para proteger la salud general del receptor mediante la monitorización y el mantenimiento de la función del injerto por un lado, la minimización de los efectos adversos de la inmunosupresión y el apoyo a la salud física y mental del receptor por el otro (Figura 1).
Dirección futura
El trasplante de pulmón es un tratamiento que ha avanzado mucho en poco tiempo, pero aún no ha alcanzado su máximo potencial. La escasez de pulmones de donantes aptos sigue siendo un gran desafío, y se siguen desarrollando nuevos métodos para evaluar y atender a los donantes, tratarlos y repararlos, y mejorar su preservación. Es necesario optimizar las políticas de asignación de órganos mejorando la compatibilidad entre donantes y receptores para aumentar aún más los beneficios netos. Existe un creciente interés en diagnosticar el rechazo o la infección mediante diagnósticos moleculares, en particular con ADN libre derivado del donante, o en guiar la minimización de la inmunosupresión. Sin embargo, aún queda por determinar la utilidad de estos diagnósticos como complemento a los métodos actuales de monitorización clínica del injerto.
El campo del trasplante de pulmón se ha desarrollado mediante la formación de consorcios (p. ej., número de registro NCT04787822 en ClinicalTrials.gov; https://lungtransplantconsortium.org). Esta forma de colaboración ayudará en la prevención y el tratamiento de la disfunción primaria del injerto, el pronóstico de CLAD, el diagnóstico temprano y los puntos internos (endotipado), y el síndrome de refinamiento. Se ha avanzado más rápidamente en el estudio de la disfunción primaria del injerto, el rechazo mediado por anticuerpos y los mecanismos de ALAD y CLAD. Minimizar los efectos secundarios y reducir el riesgo de ALAD y CLAD mediante terapia inmunosupresora personalizada, así como definir resultados centrados en el paciente e incorporarlos en las mediciones de resultados, será clave para mejorar el éxito a largo plazo del trasplante de pulmón.