La tarea de crear una vacuna suele describirse como ingrata. En palabras de Bill Foege, uno de los médicos de salud pública más destacados del mundo: «Nadie te agradecerá que lo hayas salvado de una enfermedad que ni siquiera sabía que tenía».
Pero los médicos de salud pública argumentan que el retorno de la inversión es extremadamente alto porque las vacunas previenen la muerte y la discapacidad, especialmente en niños. Entonces, ¿por qué no estamos desarrollando vacunas para más enfermedades prevenibles mediante vacunas? La razón es que las vacunas deben ser eficaces y seguras para que puedan usarse en personas sanas, lo que hace que el proceso de desarrollo de vacunas sea largo y difícil.
Antes de 2020, el tiempo promedio desde la concepción inicial hasta la autorización de las vacunas era de 10 a 15 años, siendo el más corto de cuatro años (vacuna contra las paperas). Por lo tanto, desarrollar una vacuna contra la COVID-19 en 11 meses es una hazaña extraordinaria, posible gracias a años de investigación fundamental en nuevas plataformas de vacunas, especialmente en ARNm. Entre ellas, las contribuciones de Drew Weissman y la Dra. Katalin Kariko, galardonadas con el Premio Lasker de Investigación Médica Clínica 2021, son particularmente importantes.
El principio de las vacunas de ácido nucleico se basa en la ley central de Watson y Crick, según la cual el ADN se transcribe en ARNm, y este se traduce en proteínas. Hace casi 30 años, se demostró que la introducción de ADN o ARNm en una célula o cualquier organismo vivo expresaba proteínas determinadas por secuencias de ácido nucleico. Poco después, el concepto de vacuna de ácido nucleico se validó tras demostrarse que las proteínas expresadas por ADN exógeno inducían una respuesta inmunitaria protectora. Sin embargo, las aplicaciones prácticas de las vacunas de ADN han sido limitadas, inicialmente debido a las preocupaciones de seguridad asociadas con la integración del ADN en el genoma humano, y posteriormente debido a la dificultad de ampliar la administración eficiente de ADN al núcleo.
En cambio, el ARNm, aunque susceptible a la hidrólisis, parece ser más fácil de manipular porque funciona dentro del citoplasma y, por lo tanto, no necesita transportar ácidos nucleicos al núcleo. Décadas de investigación básica de Weissman y Kariko, inicialmente en su propio laboratorio y posteriormente, tras obtener la licencia a dos empresas de biotecnología (Moderna y BioNTech), hicieron realidad una vacuna de ARNm. ¿Cuál fue la clave de su éxito?
Superaron varios obstáculos. El ARNm es reconocido por los receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario innato (FIG. 1), incluyendo miembros de la familia de receptores tipo Toll (TLR3 y TLR7/8, que detectan ARN bicatenario y monocatenario, respectivamente) y el ácido retinoico induce la vía de la proteína del gen I (RIG-1), que a su vez induce inflamación y muerte celular (RIG-1 es un receptor de reconocimiento de patrones citoplasmático, reconoce ARN bicatenario corto y activa el interferón tipo I, activando así el sistema inmunitario adaptativo). Por lo tanto, inyectar ARNm en animales puede causar shock, lo que sugiere que la cantidad de ARNm que se puede usar en humanos puede ser limitada para evitar efectos secundarios inaceptables.
Para explorar maneras de reducir la inflamación, Weissman y Kariko se propusieron comprender cómo los receptores de reconocimiento de patrones distinguen entre el ARN derivado de patógenos y su propio ARN. Observaron que muchos ARN intracelulares, como los ARN ribosómicos ricos, estaban altamente modificados y especularon que estas modificaciones permitían que sus propios ARN escaparan al reconocimiento inmunitario.
Un avance clave se produjo cuando Weissman y Kariko demostraron que la modificación del ARNm con pseudouridina en lugar de uridina reducía la activación inmunitaria, conservando al mismo tiempo la capacidad de codificar proteínas. Esta modificación aumenta la producción de proteínas hasta 1000 veces la del ARNm sin modificar, ya que este último escapa al reconocimiento de la proteína quinasa R (un sensor que reconoce el ARN y luego fosforila y activa el factor de iniciación de la traducción eIF-2α, deteniendo así la traducción de proteínas). El ARNm modificado con pseudouridina es la base de las vacunas de ARNm autorizadas desarrolladas por Moderna y Pfizer-Biontech.
El avance definitivo fue determinar la mejor manera de empaquetar el ARNm sin hidrólisis y la mejor manera de administrarlo al citoplasma. Se han probado múltiples formulaciones de ARNm en diversas vacunas contra otros virus. En 2017, la evidencia clínica de dichos ensayos demostró que la encapsulación y administración de vacunas de ARNm con nanopartículas lipídicas mejoraba la inmunogenicidad, manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad manejable.
Estudios complementarios en animales han demostrado que las nanopartículas lipídicas actúan sobre las células presentadoras de antígenos en los ganglios linfáticos de drenaje y favorecen la respuesta induciendo la activación de tipos específicos de linfocitos T auxiliares CD4 foliculares. Estos linfocitos T pueden aumentar la producción de anticuerpos, el número de células plasmáticas de larga vida y el grado de respuesta de los linfocitos B maduros. Las dos vacunas de ARNm contra la COVID-19 actualmente autorizadas utilizan formulaciones de nanopartículas lipídicas.
Afortunadamente, estos avances en la investigación básica se lograron antes de la pandemia, lo que permitió a las compañías farmacéuticas consolidar su éxito. Las vacunas de ARNm son seguras, eficaces y se producen en masa. Se han administrado más de mil millones de dosis de vacunas de ARNm, y ampliar la producción a entre 2000 y 4000 millones de dosis en 2021 y 2022 será fundamental para la lucha mundial contra la COVID-19. Lamentablemente, existen importantes desigualdades en el acceso a estas herramientas vitales, ya que las vacunas de ARNm se administran actualmente principalmente en países de altos ingresos. Y hasta que la producción de vacunas alcance su máximo, la desigualdad persistirá.
En términos más generales, el ARNm promete un nuevo horizonte en el campo de la vacunología, brindándonos la oportunidad de prevenir otras enfermedades infecciosas, como la mejora de las vacunas contra la gripe y el desarrollo de vacunas para enfermedades como la malaria, el VIH y la tuberculosis, que causan la muerte de un gran número de pacientes y son relativamente ineficaces con los métodos convencionales. Enfermedades como el cáncer, que antes se consideraban difíciles de abordar debido a la baja probabilidad de desarrollo de vacunas y la necesidad de vacunas personalizadas, ahora pueden considerarse para el desarrollo de vacunas. El ARNm no se limita a las vacunas. Los miles de millones de dosis de ARNm que hemos inyectado a pacientes hasta la fecha han demostrado su seguridad, allanando el camino para otras terapias de ARN, como la sustitución de proteínas, la interferencia de ARN y la edición génica CRISPR-Cas (grupos regulares de repeticiones palindrómicas cortas interespaciadas y endonucleasas Cas asociadas). La revolución del ARN acababa de comenzar.
Los logros científicos de Weissman y Kariko han salvado millones de vidas, y la trayectoria profesional de Kariko es conmovedora, no porque sea única, sino porque es universal. Originaria de un país de Europa del Este, emigró a Estados Unidos para perseguir sus sueños científicos, solo para enfrentarse al sistema estadounidense de titularidad, años de precaria financiación para la investigación y un descenso de categoría. Incluso aceptó una reducción salarial para mantener el laboratorio en funcionamiento y continuar su investigación. La trayectoria científica de Kariko ha sido difícil, algo que muchas mujeres, inmigrantes y minorías que trabajan en el ámbito académico conocen. Si alguna vez ha tenido la suerte de conocer a la Dra. Kariko, ella encarna el significado de la humildad; puede que sean las dificultades de su pasado las que la mantienen con los pies en la tierra.
El arduo trabajo y los grandes logros de Weissman y Kariko representan cada aspecto del proceso científico. Sin pasos, sin kilómetros. Su trabajo es largo y arduo, y requiere tenacidad, sabiduría y visión. Si bien no debemos olvidar que muchas personas en todo el mundo aún no tienen acceso a las vacunas, quienes tenemos la fortuna de estar vacunados contra la COVID-19 agradecemos sus beneficios protectores. Felicitaciones a dos científicos básicos cuyo destacado trabajo ha hecho realidad las vacunas de ARNm. Me uno a muchos otros para expresarles mi infinita gratitud.
Hora de publicación: 14 de octubre de 2023