Hoy, Zenotevir, un fármaco de molécula pequeña controlado con placebo y de desarrollo propio en China, está a punto de ser aprobado. NEJM>. Este estudio, publicado tras el fin de la pandemia de COVID-19 y la entrada de la epidemia en la nueva etapa epidémica, revela el complejo proceso de investigación clínica del fármaco, iniciado durante la pandemia, y ofrece una buena experiencia para la aprobación de emergencia ante el posterior brote de nuevas enfermedades infecciosas.
El espectro de enfermedades causadas por infecciones virales respiratorias es amplio e incluye infecciones asintomáticas, infecciones sintomáticas (casos leves a moderados sin hospitalización), infecciones graves (que requieren hospitalización) y la muerte. Sería conveniente que estas dimensiones de observación clínica se incluyeran en un ensayo clínico para evaluar el beneficio de un fármaco antiviral. Sin embargo, para una cepa que se está volviendo menos virulenta durante una pandemia, es fundamental seleccionar el enfoque clínico principal y evaluar objetivamente la eficacia de un fármaco antiviral.
Los objetivos de investigación de los antivirales pueden dividirse, a grandes rasgos, en reducir la mortalidad, promover la mejoría de la enfermedad grave, reducir la duración de los síntomas y prevenir la infección. En las diferentes etapas de la epidemia, los criterios de valoración clínicos elegidos suelen variar considerablemente. Hasta la fecha, ningún antiviral contra la COVID-19 ha demostrado ser positivo para reducir la mortalidad y promover la remisión de la enfermedad grave.
Para los medicamentos antivirales contra la COVID-19, Nematavir/Ritonavir se llevaron a cabo los ensayos clínicos EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) y EPIC-PEP (NCT05047601), respectivamente. Los tres objetivos fueron reducir la gravedad de la enfermedad, acortar la duración de los síntomas y prevenir la infección. El ensayo EPIC-HR demostró que Nematavir/ritonavir reduce la gravedad de la enfermedad, y no se obtuvieron resultados positivos para los dos últimos criterios de valoración.
Con la transformación de la cepa epidémica de COVID-19 en ómicron y el aumento significativo de la tasa de vacunación, la incidencia de la pérdida de peso en grupos de alto riesgo ha disminuido significativamente, y es difícil obtener resultados positivos adoptando un diseño de ensayo similar a EPIC-HR con la pérdida de peso como criterio de valoración. Por ejemplo, NEJM ha publicado un estudio comparativo de VV116 frente a Nematavir/Ritonavir [2] que muestra que el primero no es peor que el segundo en cuanto al tiempo de recuperación clínica sostenida en adultos con Covid-19 leve a moderado con riesgo de progresión. Sin embargo, el primer ensayo clínico de VV116 utilizó la pérdida de peso como criterio de valoración del estudio, y dada la rápida evolución de la epidemia, fue difícil observar el número esperado de eventos. Estos estudios sugieren que la forma de evaluar la eficacia clínica de un nuevo fármaco y qué criterio de valoración principal debe utilizarse como criterio para la evaluación de la eficacia se han convertido en problemas importantes de investigación clínica en el caso de la rápida evolución de la enfermedad, especialmente la rápida reducción de la tasa de pérdida de peso.
El ensayo EPIC-SR de Nematavir/Ritonavir, que analizó 14 síntomas de COVID-19 y utilizó el tiempo de resolución de los síntomas como criterio de valoración, también arrojó resultados negativos. Podemos plantear tres hipótesis: 1. Los criterios de eficacia son fiables, lo que significa que el nematavir es ineficaz para mejorar los síntomas clínicos de la COVID-19; 2. Los fármacos son eficaces, pero los estándares de eficacia no son fiables; 3. El estándar de eficacia no es fiable y el fármaco también es ineficaz en esta indicación.
A medida que los medicamentos antivirales innovadores de China contra la COVID-19 pasan del laboratorio a la fase de ensayos clínicos, nos enfrentamos a un problema importante: la falta de criterios de evaluación de la eficacia clínica. Es bien sabido que todos los aspectos clave del diseño de ensayos clínicos son correctos y que es posible demostrar la eficacia de un medicamento. La forma en que se analicen estos resultados negativos determinará el éxito de los medicamentos innovadores de China.
Si la desaparición de los síntomas de la COVID-19 no es un criterio de valoración adecuado para evaluar los fármacos anti-SARS-CoV-2, significa que los fármacos innovadores independientes de China solo pueden continuar evaluándose y reduciendo su peso para demostrar su eficacia. Esta vía de investigación y desarrollo se completará una vez que la pandemia complete rápidamente la infección global y se establezca gradualmente la inmunidad de grupo. La ventana para alcanzar los objetivos de la investigación clínica con un peso ligero como criterio de valoración principal se está cerrando.
El 18 de enero de 2023, el ensayo clínico de fase 2-3 del tratamiento de la infección leve-moderada por el nuevo coronavirus con cenotevir, realizado por Cao Bin et al., se publicó en el New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Su investigación demuestra la pertinencia de superar la falta de criterios para evaluar la eficacia de los antivirales contra la COVID-19 en ensayos clínicos.
Este ensayo clínico, registrado en clinicaltrials.gov el 8 de agosto de 2021 (NCT05506176), es el primer ensayo clínico de fase 3 controlado con placebo de un fármaco innovador contra la COVID-19, de origen chino. En este ensayo de fase 2-3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, los pacientes con COVID-19 leve a moderada en los 3 días posteriores al inicio de la enfermedad fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) dos veces al día o placebo durante 5 días. El criterio principal de valoración de eficacia fue la duración de la resolución sostenida de los 11 síntomas principales, es decir, la recuperación de los síntomas se prolongó durante 2 días sin rebote.
A partir de este artículo, podemos encontrar un nuevo criterio de valoración para los "11 síntomas principales" de la enfermedad leve. Los investigadores no utilizaron los 14 síntomas de COVID-19 del ensayo clínico EPIC-SR ni la transferencia de peso como criterio de valoración principal.
Se inscribieron 1208 pacientes, de los cuales 603 se asignaron al grupo de tratamiento con senotevir y 605 al grupo de tratamiento con placebo. Los resultados del estudio mostraron que, entre los pacientes con MIT-1 que recibieron tratamiento farmacológico dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la enfermedad, la duración de la resolución de los síntomas de COVID-19 en el grupo de senotevir fue significativamente menor que en el grupo de placebo (180,1 horas [IC del 95 %, 162,1-201,6] frente a 216,0 horas [IC del 95 %, 203,4-228,1]; diferencia mediana: -35,8 horas [IC del 95 %, -60,1 a -12,4]; p = 0,006). Al quinto día de inclusión, la reducción de la carga viral con respecto al valor inicial fue mayor en el grupo de senotevir que en el grupo placebo (diferencia media [±EE]: -1,51 ± 0,14 log10 copias/ml; IC del 95 %: -1,79 a -1,24). Además, los resultados del estudio en todos los criterios de valoración secundarios y el análisis de subgrupos de población sugirieron que zenotevir podría acortar la duración de los síntomas en pacientes con COVID-19. Estos resultados indican plenamente que cenotevir ofrece un beneficio significativo en esta indicación.
Lo más valioso de este estudio es que adopta un nuevo criterio para evaluar la eficacia. El documento adjunto muestra que los autores dedicaron un tiempo considerable a demostrar la fiabilidad de este criterio de valoración de eficacia, incluyendo la consistencia de las mediciones repetidas de 11 síntomas principales y su asociación con 14 síntomas. Las poblaciones vulnerables, especialmente aquellas con afecciones médicas subyacentes y las personas obesas, se benefician más del estudio. Esto confirma la fiabilidad del estudio desde muchos ángulos y también indica que el cenotevir ha pasado del valor de la investigación al valor clínico. La publicación de los resultados de este estudio nos permite ver el éxito de los investigadores chinos en la resolución creativa de problemas reconocidos internacionalmente. Con el desarrollo de fármacos innovadores en nuestro país, inevitablemente nos enfrentaremos a más problemas similares en el diseño de ensayos clínicos que deberán resolverse en el futuro.
Hora de publicación: 20 de enero de 2024