noticias

El efecto placebo se refiere a la sensación de mejora de la salud en el cuerpo humano debido a las expectativas positivas al recibir un tratamiento ineficaz, mientras que el efecto antiplacebo correspondiente es la disminución de la eficacia causada por las expectativas negativas al recibir fármacos activos, o la aparición de efectos secundarios debido a las expectativas negativas al recibir placebo, lo que puede conducir al deterioro de la condición. Son comunes en el tratamiento clínico y la investigación, y pueden afectar la eficacia y los resultados del paciente.

El efecto placebo y el efecto antiplacebo son los efectos generados por las expectativas positivas y negativas de los pacientes sobre su propio estado de salud, respectivamente. Estos efectos pueden ocurrir en diversos entornos clínicos, incluyendo el uso de fármacos activos o placebo para el tratamiento en la práctica clínica o ensayos clínicos, la obtención del consentimiento informado, el suministro de información médica y la realización de actividades de promoción de la salud pública. El efecto placebo produce resultados favorables, mientras que el efecto antiplacebo produce resultados perjudiciales y peligrosos.

Las diferencias en la respuesta al tratamiento y los síntomas de presentación entre diferentes pacientes pueden atribuirse parcialmente a los efectos placebo y antiplacebo. En la práctica clínica, la frecuencia e intensidad de los efectos placebo son difíciles de determinar, mientras que en condiciones experimentales, el rango de frecuencia e intensidad de los efectos placebo es amplio. Por ejemplo, en muchos ensayos clínicos doble ciego para el tratamiento del dolor o enfermedades mentales, la respuesta al placebo es similar a la de los fármacos activos, y hasta el 19% de los adultos y el 26% de los participantes de edad avanzada que recibieron placebo informaron efectos secundarios. Además, en ensayos clínicos, hasta una cuarta parte de los pacientes que recibieron placebo dejaron de tomar la medicación debido a los efectos secundarios, lo que sugiere que el efecto antiplacebo puede provocar la interrupción del fármaco activo o un bajo cumplimiento terapéutico.

Los mecanismos neurobiológicos de los efectos placebo y antiplacebo
Se ha demostrado que el efecto placebo se asocia con la liberación de numerosas sustancias, como opioides endógenos, cannabinoides, dopamina, oxitocina y vasopresina. La acción de cada sustancia se dirige al sistema diana (es decir, el dolor, el movimiento o el sistema inmunitario) y a las enfermedades (como la artritis o la enfermedad de Parkinson). Por ejemplo, la liberación de dopamina participa en el efecto placebo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero no en el tratamiento del dolor crónico o agudo.

Se ha demostrado que la exacerbación del dolor causada por la sugestión verbal en el experimento (un efecto antiplacebo) está mediada por el neuropéptido colecistoquinina y puede ser bloqueada por proglutamida (que es un antagonista de los receptores tipo A y tipo B de la colecistoquinina). En individuos sanos, esta hiperalgesia inducida por el lenguaje se asocia con una mayor actividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. El fármaco benzodiazepínico diazepam puede antagonizar la hiperalgesia y la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, lo que sugiere que la ansiedad está involucrada en estos efectos antiplacebo. Sin embargo, la alanina puede bloquear la hiperalgesia, pero no puede bloquear la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, lo que sugiere que el sistema de la colecistoquinina está involucrado en la parte de hiperalgesia del efecto antiplacebo, pero no en la parte de ansiedad. La influencia de la genética en los efectos placebo y antiplacebo está asociada con haplotipos de polimorfismos de un solo nucleótido en genes de dopamina, opioides y cannabinoides endógenos.

Un metaanálisis a nivel de participante de 20 estudios de neuroimagen funcional que involucraron a 603 participantes sanos mostró que el efecto placebo asociado con el dolor solo tuvo un pequeño impacto en las manifestaciones de imagen funcional relacionadas con el dolor (conocidas como firmas de dolor neurogénico). El efecto placebo puede desempeñar un papel en varios niveles de las redes cerebrales, que promueven las emociones y su impacto en las experiencias de dolor subjetivo multifactorial. Las imágenes del cerebro y la médula espinal muestran que el efecto antiplacebo conduce a un aumento en la transmisión de la señal de dolor desde la médula espinal hasta el cerebro. En el experimento para probar la respuesta de los participantes a las cremas placebo, estas cremas se describieron como causantes de dolor y se etiquetaron como de alto o bajo precio. Los resultados mostraron que las regiones de transmisión del dolor en el cerebro y la médula espinal se activaron cuando las personas esperaban experimentar un dolor más severo después de recibir tratamiento con cremas de alto precio. De manera similar, algunos experimentos han probado el dolor inducido por calor que puede aliviarse con el potente fármaco opioide remifentanilo; Entre los participantes que creían que se había interrumpido el tratamiento con remifentanilo, se activó el hipocampo y el efecto antiplacebo bloqueó la eficacia del fármaco, lo que sugiere que el estrés y la memoria estaban involucrados en este efecto.

Expectativas, sugerencias lingüísticas y efectos del marco
Los eventos moleculares y los cambios en las redes neuronales que subyacen a los efectos placebo y antiplacebo están mediados por sus resultados futuros esperados o previsibles. Si la expectativa se puede realizar, se denomina expectativa; las expectativas se pueden medir e influir mediante cambios en la percepción y la cognición. Las expectativas se pueden generar de varias maneras, incluidas las experiencias previas de los efectos de los medicamentos y los efectos secundarios (como los efectos analgésicos después de la medicación), las instrucciones verbales (como ser informado de que cierto medicamento puede aliviar el dolor) o las observaciones sociales (como observar directamente el alivio de los síntomas en otros después de tomar el mismo medicamento). Sin embargo, algunas expectativas y efectos placebo y antiplacebo no se pueden realizar. Por ejemplo, podemos inducir condicionalmente respuestas inmunosupresoras en pacientes sometidos a trasplante de riñón. El método de prueba es aplicar estímulos neutros previamente emparejados con inmunosupresores a los pacientes. El uso de estimulación neutra sola también reduce la proliferación de células T.

En entornos clínicos, las expectativas se ven influenciadas por la forma en que se describen los fármacos o el "marco" utilizado. Después de la cirugía, en comparación con la administración enmascarada, donde el paciente desconoce el tiempo de administración, si el tratamiento que recibirá mientras se administra morfina indica que puede aliviar eficazmente el dolor, traerá beneficios significativos. Las indicaciones directas sobre los efectos secundarios también pueden ser autocumplidas. Un estudio incluyó a pacientes tratados con el betabloqueante atenolol para enfermedades cardíacas e hipertensión, y los resultados mostraron que la incidencia de efectos secundarios sexuales y disfunción eréctil fue del 31% en pacientes a quienes se les informó intencionalmente de los posibles efectos secundarios, mientras que la incidencia fue de solo el 16% en pacientes a quienes no se les informó de los efectos secundarios. De manera similar, entre los pacientes que tomaron finasterida debido al agrandamiento benigno de próstata, el 43% de los pacientes a quienes se les informó explícitamente de los efectos secundarios sexuales experimentaron efectos secundarios, mientras que entre los pacientes a quienes no se les informó de los efectos secundarios sexuales, esta proporción fue del 15%. Un estudio incluyó a pacientes con asma que inhalaron solución salina nebulizada y se les informó que estaban inhalando alérgenos. Los resultados mostraron que aproximadamente la mitad de los pacientes experimentaron dificultad respiratoria, aumento de la resistencia de las vías respiratorias y disminución de la capacidad pulmonar. Entre los pacientes con asma que inhalaron broncoconstrictores, quienes recibieron información sobre ellos experimentaron dificultad respiratoria y resistencia de las vías respiratorias más graves que quienes recibieron información sobre broncodilatadores.

Además, las expectativas inducidas por el lenguaje pueden causar síntomas específicos como dolor, picazón y náuseas. Después de la sugestión lingüística, los estímulos relacionados con el dolor de baja intensidad pueden percibirse como dolor de alta intensidad, mientras que los estímulos táctiles pueden percibirse como dolor. Además de inducir o exacerbar los síntomas, las expectativas negativas también pueden reducir la eficacia de los fármacos activos. Si se transmite a los pacientes la información falsa de que la medicación exacerbará el dolor en lugar de aliviarlo, se puede bloquear el efecto de los analgésicos locales. Si el agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina, rizitriptán, se etiqueta erróneamente como placebo, puede reducir su eficacia en el tratamiento de los ataques de migraña; de manera similar, las expectativas negativas también pueden reducir el efecto analgésico de los fármacos opioides sobre el dolor inducido experimentalmente.

Mecanismos de aprendizaje en los efectos placebo y antiplacebo
Tanto el aprendizaje como el condicionamiento clásico intervienen en los efectos placebo y antiplacebo. En muchas situaciones clínicas, los estímulos neutros previamente asociados con los efectos beneficiosos o perjudiciales de los fármacos mediante el condicionamiento clásico pueden producir beneficios o efectos secundarios sin el uso de fármacos activos en el futuro.

Por ejemplo, si se asocian repetidamente señales ambientales o gustativas con morfina, estas mismas señales, utilizadas con placebo en lugar de morfina, pueden seguir produciendo efectos analgésicos. En pacientes con psoriasis que recibieron dosis reducidas de glucocorticoides y placebo a intervalos (el llamado placebo de extensión de dosis), la tasa de recurrencia de la psoriasis fue similar a la de los pacientes que recibieron tratamiento con glucocorticoides a dosis completa. En el grupo control de pacientes que recibieron el mismo régimen de reducción de corticosteroides, pero no placebo a intervalos, la tasa de recurrencia fue hasta tres veces mayor que la del grupo de tratamiento con placebo de continuación de dosis. Se han descrito efectos de condicionamiento similares en el tratamiento del insomnio crónico y en el uso de anfetaminas en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Las experiencias previas con tratamientos y los mecanismos de aprendizaje también impulsan el efecto antiplacebo. Entre las mujeres que reciben quimioterapia debido al cáncer de mama, el 30% de ellas habrán esperado náuseas después de la exposición a señales ambientales (como llegar al hospital, reunirse con personal médico o entrar en una habitación similar a la sala de infusión) que eran neutrales antes de la exposición, pero que se habían asociado con la infusión. Los recién nacidos que se han sometido a venopunciones repetidas presentan inmediatamente llanto y dolor durante la limpieza de la piel con alcohol antes de la venopunción. Mostrar alérgenos en recipientes sellados a pacientes con asma puede desencadenar ataques de asma. Si un líquido con un olor específico, pero sin efectos biológicos beneficiosos, se ha combinado previamente con un fármaco activo con efectos secundarios significativos (como los antidepresivos tricíclicos), el uso de ese líquido con un placebo también puede inducir efectos secundarios. Si las señales visuales (como la luz y las imágenes) se combinaron previamente con dolor inducido experimentalmente, entonces el uso de estas señales visuales por sí solas también puede inducir dolor en el futuro.

Conocer las experiencias de otros también puede generar efectos placebo y antiplacebo. Ver el alivio del dolor en otros también puede causar un efecto analgésico placebo, de magnitud similar al efecto analgésico que uno mismo experimentaba antes del tratamiento. Existe evidencia experimental que sugiere que el entorno social y las demostraciones pueden inducir efectos secundarios. Por ejemplo, si los participantes presencian a otros reportar los efectos secundarios de un placebo, reportan dolor después de usar un ungüento inactivo o inhalan aire interior descrito como "potencialmente tóxico", esto también puede provocar efectos secundarios en los participantes expuestos al mismo placebo, ungüento inactivo o aire interior.

Los informes de los medios de comunicación masivos y no profesionales, la información obtenida de internet y el contacto directo con otras personas sintomáticas pueden promover la reacción antiplacebo. Por ejemplo, la tasa de notificación de reacciones adversas a las estatinas se correlaciona con la intensidad de la información negativa sobre ellas. Existe un ejemplo particularmente vívido en el que el número de eventos adversos notificados se multiplicó por 2000 después de que informes negativos de los medios de comunicación y la televisión señalaran cambios perjudiciales en la fórmula de un fármaco tiroideo, y solo involucraran síntomas específicos mencionados en los informes negativos. De igual manera, después de que la promoción pública lleva a los residentes de la comunidad a creer erróneamente que están expuestos a sustancias tóxicas o residuos peligrosos, la incidencia de síntomas atribuidos a la exposición imaginaria aumenta.

El impacto de los efectos placebo y antiplacebo en la investigación y la práctica clínica
Puede ser útil determinar quién es propenso a los efectos placebo y antiplacebo al inicio del tratamiento. Actualmente se conocen algunas características relacionadas con estas respuestas, pero la investigación futura puede proporcionar mejor evidencia empírica para estas características. El optimismo y la susceptibilidad a la sugestión no parecen estar estrechamente relacionados con la respuesta al placebo. Existe evidencia que sugiere que el efecto antiplacebo es más probable que ocurra en pacientes que están más ansiosos, han experimentado previamente síntomas de razones médicas desconocidas o tienen un malestar psicológico significativo entre los que toman medicamentos activos. Actualmente no hay evidencia clara sobre el papel del género en los efectos placebo o antiplacebo. Las imágenes, el riesgo multigénico, los estudios de asociación de todo el genoma y los estudios en gemelos pueden ayudar a dilucidar cómo los mecanismos cerebrales y la genética conducen a cambios biológicos que sirven como base para los efectos placebo y antiplacebo.

La interacción entre pacientes y médicos clínicos puede afectar la probabilidad de efectos placebo y los efectos secundarios reportados después de recibir placebo y fármacos activos. Se ha demostrado que la confianza de los pacientes en los médicos clínicos y su buena relación, así como la comunicación honesta entre pacientes y médicos, alivian los síntomas. Por lo tanto, los pacientes que creen que los médicos son empáticos e informan síntomas de resfriado común son más leves y de menor duración que aquellos que creen que los médicos no son empáticos; los pacientes que creen que los médicos son empáticos también experimentan una disminución en los indicadores objetivos de inflamación, como la interleucina-8 y el recuento de neutrófilos. Las expectativas positivas de los médicos clínicos también juegan un papel en el efecto placebo. Un pequeño estudio que comparó analgésicos anestésicos y el tratamiento con placebo después de una extracción dental mostró que los médicos eran conscientes de que los pacientes que recibían analgésicos se asociaban con un mayor alivio del dolor.

Si queremos utilizar el efecto placebo para mejorar los resultados del tratamiento sin adoptar un enfoque paternalista, una forma de hacerlo es describir el tratamiento de forma realista pero positiva. Se ha demostrado que aumentar las expectativas sobre los beneficios terapéuticos mejora la respuesta del paciente a la morfina, el diazepam, la estimulación cerebral profunda, la administración intravenosa de remifentanilo, la administración local de lidocaína, las terapias complementarias e integradas (como la acupuntura) e incluso la cirugía.

Investigar las expectativas de los pacientes es el primer paso para incorporarlas a la práctica clínica. Al evaluar los resultados clínicos esperados, se puede pedir a los pacientes que utilicen una escala de 0 (sin beneficio) a 100 (máximo beneficio imaginable) para evaluar los beneficios terapéuticos esperados. Ayudar a los pacientes a comprender sus expectativas para la cirugía cardíaca electiva reduce los resultados de discapacidad a los 6 meses después de la cirugía; Brindar orientación sobre estrategias de afrontamiento a los pacientes antes de la cirugía intraabdominal redujo significativamente el dolor posoperatorio y la dosis de medicación anestésica (en un 50%). Las formas de utilizar estos efectos marco incluyen no solo explicar la idoneidad del tratamiento a los pacientes, sino también explicar la proporción de pacientes que se benefician de él. Por ejemplo, enfatizar la eficacia de la medicación a los pacientes puede reducir la necesidad de analgésicos posoperatorios que los pacientes pueden controlar por sí mismos.

En la práctica clínica, puede haber otras maneras éticas de utilizar el efecto placebo. Algunos estudios respaldan la eficacia del método de "placebo de etiqueta abierta", que consiste en administrar un placebo junto con el fármaco activo e informar honestamente a los pacientes que se ha demostrado que añadir un placebo potencia los efectos beneficiosos del fármaco activo, aumentando así su eficacia. Además, es posible mantener la eficacia del fármaco activo mediante el condicionamiento mientras se reduce gradualmente la dosis. El método específico consiste en asociar el fármaco con señales sensoriales, lo cual es especialmente útil en el caso de fármacos tóxicos o adictivos.

Por el contrario, la información preocupante, las creencias erróneas, las expectativas pesimistas, las experiencias negativas pasadas, la información social y el entorno terapéutico pueden provocar efectos secundarios y reducir los beneficios del tratamiento sintomático y paliativo. Los efectos secundarios inespecíficos de los fármacos activos (intermitentes, heterogéneos, independientes de la dosis y con reproducibilidad poco fiable) son frecuentes. Estos efectos secundarios pueden provocar una mala adherencia de los pacientes al plan de tratamiento (o plan de interrupción) prescrito por el médico, lo que obliga a los pacientes a cambiar a otro medicamento o a añadir otros para tratarlos. Aunque se necesita más investigación para determinar una asociación clara entre ambos, estos efectos secundarios inespecíficos podrían deberse al efecto antiplacebo.

Puede ser útil explicar los efectos secundarios al paciente, destacando al mismo tiempo sus beneficios. También puede ser útil describirlos de forma comprensiva, en lugar de engañosa. Por ejemplo, explicar a los pacientes la proporción de pacientes sin efectos secundarios, en lugar de la proporción de pacientes con efectos secundarios, puede reducir la incidencia de estos.

Los médicos tienen la obligación de obtener el consentimiento informado válido de los pacientes antes de implementar el tratamiento. Como parte del proceso de consentimiento informado, los médicos deben proporcionar información completa para ayudar a los pacientes a tomar decisiones informadas. Los médicos deben explicar de forma clara y precisa todos los posibles efectos secundarios peligrosos y clínicamente significativos, e informar a los pacientes que deben notificarlos. Sin embargo, enumerar los efectos secundarios benignos e inespecíficos que no requieren atención médica uno por uno aumenta la probabilidad de que ocurran, lo que plantea un dilema para los médicos. Una posible solución es presentar el efecto antiplacebo a los pacientes y luego preguntarles si están dispuestos a conocer los efectos secundarios benignos e inespecíficos del tratamiento una vez que conozcan esta situación. Este método se denomina "consentimiento informado contextualizado" y "consideración autorizada".

Explorar estos temas con los pacientes puede ser útil, ya que creencias erróneas, expectativas preocupantes y experiencias negativas con medicamentos previos pueden llevar a un efecto antiplacebo. ¿Qué efectos secundarios molestos o peligrosos han tenido anteriormente? ¿Qué efectos secundarios les preocupan? Si actualmente sufren efectos secundarios benignos, ¿cuánto impacto creen que tienen estos efectos secundarios? ¿Prevén que los efectos secundarios empeoren con el tiempo? Las respuestas de los pacientes pueden ayudar a los médicos a aliviar sus preocupaciones sobre los efectos secundarios, haciendo el tratamiento más tolerable. Los médicos pueden tranquilizar a los pacientes diciéndoles que, si bien los efectos secundarios pueden ser problemáticos, en realidad son inofensivos y no son médicamente peligrosos, lo que puede aliviar la ansiedad que los desencadena. Por el contrario, si la interacción entre pacientes y médicos clínicos no puede aliviar su ansiedad, o incluso exacerbarla, amplificará los efectos secundarios. Una revisión cualitativa de estudios experimentales y clínicos sugiere que el comportamiento no verbal negativo y los métodos de comunicación indiferentes (como el habla empática, la falta de contacto visual con los pacientes, el habla monótona y la ausencia de sonrisa) pueden promover el efecto antiplacebo, reducir la tolerancia del paciente al dolor y reducir el efecto placebo. Los presuntos efectos secundarios suelen ser síntomas que antes se pasaban por alto o se pasaban por alto, pero que ahora se atribuyen a la medicación. Corregir esta atribución errónea puede hacer que el fármaco sea más tolerable.

Los efectos secundarios reportados por los pacientes pueden expresarse de forma no verbal y disimulada, expresando dudas, reservas o ansiedad sobre la medicación, el plan de tratamiento o la experiencia profesional del médico. En comparación con expresar dudas directamente a los médicos clínicos, los efectos secundarios son una razón menos embarazosa y fácilmente aceptable para suspender la medicación. En estas situaciones, aclarar y hablar con franqueza sobre las inquietudes del paciente puede ayudar a evitar situaciones de suspensión o incumplimiento.

La investigación sobre los efectos placebo y antiplacebo es significativa para el diseño e implementación de ensayos clínicos, así como para la interpretación de los resultados. En primer lugar, siempre que sea posible, los ensayos clínicos deben incluir grupos de intervención sin intervención para explicar los factores de confusión asociados con los efectos placebo y antiplacebo, como la media de regresión de los síntomas. En segundo lugar, el diseño longitudinal del ensayo afectará la incidencia de la respuesta al placebo, especialmente en el diseño cruzado, ya que para los participantes que recibieron primero el fármaco activo, las experiencias positivas previas generarían expectativas, mientras que los participantes que recibieron primero el placebo no. Dado que informar a los pacientes sobre los beneficios y efectos secundarios específicos del tratamiento puede aumentar la incidencia de estos beneficios y efectos secundarios, es recomendable mantener la coherencia en la información sobre los beneficios y efectos secundarios proporcionada durante el proceso de consentimiento informado en los ensayos que estudian un fármaco específico. En un metanálisis donde la información no alcanza la coherencia, los resultados deben interpretarse con cautela. Es recomendable que los investigadores que recopilan datos sobre efectos secundarios desconozcan tanto el grupo de tratamiento como la situación de los efectos secundarios. Al recopilar datos sobre efectos secundarios, una lista estructurada de síntomas es mejor que una encuesta abierta.