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Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) son el estándar de oro para evaluar la seguridad y la eficacia de un tratamiento. Sin embargo, en algunos casos, los ECA no son viables, por lo que algunos investigadores proponen el método de diseño de estudios observacionales según el principio de los ECA, es decir, mediante la "simulación de experimentos objetivo", los estudios observacionales se simulan en ECA para mejorar su validez.

Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) son criterios para evaluar la seguridad y eficacia relativas de las intervenciones médicas. Si bien los análisis de datos observacionales de estudios epidemiológicos y bases de datos médicas (incluidas las historias clínicas electrónicas [HCE] y los datos de reclamaciones médicas) ofrecen la ventaja de contar con muestras de gran tamaño, acceso oportuno a los datos y la capacidad de evaluar los efectos en el "mundo real", estos análisis son propensos a sesgos que socavan la solidez de la evidencia que producen. Durante mucho tiempo, se ha sugerido diseñar estudios observacionales según los principios de los ECA para mejorar la validez de los hallazgos. Existen diversos enfoques metodológicos que intentan extraer inferencias causales de los datos observacionales, y un número creciente de investigadores simula el diseño de estudios observacionales con ECA hipotéticos mediante la "simulación de ensayos objetivo".

El marco de simulación de ensayos clínicos requiere que el diseño y el análisis de los estudios observacionales sean coherentes con los ECA hipotéticos que abordan la misma pregunta de investigación. Si bien este enfoque proporciona un enfoque estructurado para el diseño, el análisis y la elaboración de informes que puede mejorar la calidad de los estudios observacionales, los estudios realizados de esta manera aún son propensos a sesgos de múltiples fuentes, incluyendo efectos de confusión de covariables no observadas. Dichos estudios requieren elementos de diseño detallados, métodos analíticos para abordar los factores de confusión e informes de análisis de sensibilidad.
En estudios que utilizan el enfoque de simulación de ensayos clínicos, los investigadores establecen un ensayo clínico aleatorizado hipotético (ECA) que idealmente se realizaría para resolver un problema de investigación específico y, a continuación, establecen elementos de diseño de estudios observacionales coherentes con dicho ECA. Los elementos de diseño necesarios incluyen la inclusión de criterios de exclusión, la selección de participantes, la estrategia de tratamiento, la asignación del tratamiento, el inicio y el final del seguimiento, las medidas de resultados, la evaluación de la eficacia y el plan de análisis estadístico (PAE). Por ejemplo, Dickerman et al. utilizaron un marco de simulación de ensayos clínicos y aplicaron datos de la HCE del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. (VA) para comparar la eficacia de las vacunas BNT162b2 y ARNm-1273 en la prevención de infecciones, hospitalizaciones y fallecimientos por SARS-CoV-2.

Una clave para la simulación de un ensayo clínico objetivo es establecer el "tiempo cero", el momento en el que se evalúa la elegibilidad del participante, se asigna el tratamiento y se inicia el seguimiento. En el estudio de la vacuna contra la COVID-19 del VA, el tiempo cero se definió como la fecha de la primera dosis de la vacuna. Unificar el tiempo para determinar la elegibilidad, asignar el tratamiento e iniciar el seguimiento en el tiempo cero reduce importantes fuentes de sesgo, en particular el sesgo de tiempo inmortal al determinar las estrategias de tratamiento tras el inicio del seguimiento y el sesgo de selección al iniciar el seguimiento tras la asignación del tratamiento. En el VA
En el estudio de la vacuna contra la Covid-19, si los participantes fueron asignados al grupo de tratamiento para el análisis en función de cuándo recibieron la segunda dosis de la vacuna, y el seguimiento se inició en el momento de la primera dosis de la vacuna, hubo un sesgo de tiempo no relacionado con la muerte; si el grupo de tratamiento se asigna en el momento de la primera dosis de la vacuna y el seguimiento comienza en el momento de la segunda dosis de la vacuna, surge un sesgo de selección porque solo se incluirán aquellos que recibieron dos dosis de la vacuna.

Las simulaciones de ensayos clínicos también ayudan a evitar situaciones en las que los efectos terapéuticos no están claramente definidos, una dificultad común en los estudios observacionales. En el estudio de la vacuna contra la COVID-19 del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA), los investigadores emparejaron a los participantes según sus características basales y evaluaron la eficacia del tratamiento en función de las diferencias en el riesgo de resultados a las 24 semanas. Este enfoque define explícitamente las estimaciones de eficacia como las diferencias en los resultados de la COVID-19 entre poblaciones vacunadas con características basales equilibradas, de forma similar a las estimaciones de eficacia de los ECA para el mismo problema. Como señalan los autores del estudio, comparar los resultados de dos vacunas similares puede estar menos influenciado por factores de confusión que comparar los resultados de personas vacunadas y no vacunadas.

Incluso si los elementos se alinean con éxito con los ECCA, la validez de un estudio que utiliza un marco de simulación de ensayo objetivo depende de la selección de supuestos, métodos de diseño y análisis, y la calidad de los datos subyacentes. Aunque la validez de los resultados de los ECCA también depende de la calidad del diseño y el análisis, los resultados de los estudios observacionales también se ven amenazados por factores de confusión. Como estudios no aleatorios, los estudios observacionales no son inmunes a factores de confusión como los ECCA, y los participantes y los médicos no son ciegos, lo que puede afectar la evaluación de resultados y los resultados del estudio. En el estudio de la vacuna contra la COVID-19 del VA, los investigadores utilizaron un enfoque de emparejamiento para equilibrar la distribución de las características basales de los dos grupos de participantes, incluyendo edad, sexo, origen étnico y grado de urbanización donde vivían. Las diferencias en la distribución de otras características, como la ocupación, también pueden estar asociadas con el riesgo de infección por COVID-19 y serán factores de confusión residuales.

Muchos estudios que utilizan métodos de simulación de ensayos clínicos emplean datos del mundo real (DMR), como los datos de la HCE. Las ventajas de los DMR incluyen su puntualidad, escalabilidad y reflejo de los patrones de tratamiento en la atención convencional, pero deben sopesarse frente a los problemas de calidad de los datos, como la falta de datos, la identificación y definición inexacta e inconsistente de las características y los resultados de los participantes, la administración inconsistente del tratamiento, la diferente frecuencia de las evaluaciones de seguimiento y la pérdida de acceso debido a la transferencia de participantes entre diferentes sistemas de salud. El estudio del VA utilizó datos de una única HCE, lo que mitigó nuestras preocupaciones sobre las inconsistencias en los datos. Sin embargo, la confirmación y documentación incompletas de los indicadores, incluidas las comorbilidades y los resultados, sigue siendo un riesgo.
La selección de participantes en muestras analíticas suele basarse en datos retrospectivos, lo que puede generar sesgo de selección al excluir a personas con información basal faltante. Si bien estos problemas no son exclusivos de los estudios observacionales, constituyen fuentes de sesgo residual que las simulaciones de ensayos específicos no pueden abordar directamente. Además, los estudios observacionales no suelen registrarse previamente, lo que agrava problemas como la sensibilidad del diseño y el sesgo de publicación. Dado que las diferentes fuentes de datos, diseños y métodos de análisis pueden producir resultados muy diferentes, el diseño del estudio, el método de análisis y la base de selección de la fuente de datos deben determinarse previamente.

Existen directrices para la realización y presentación de informes de estudios utilizando el marco de simulación de ensayos objetivo que mejoran la calidad del estudio y garantizan que el informe sea lo suficientemente detallado como para que el lector pueda evaluarlo críticamente. En primer lugar, los protocolos de investigación y el SAP deben prepararse con antelación al análisis de datos. El SAP debe incluir métodos estadísticos detallados para abordar el sesgo debido a factores de confusión, así como análisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados frente a las principales fuentes de sesgo, como los factores de confusión y los datos faltantes.

Las secciones de título, resumen y métodos deben aclarar que el diseño del estudio es observacional para evitar confusiones con ECA, y deben distinguir entre estudios observacionales ya realizados y ensayos hipotéticos que se intentan simular. El investigador debe especificar medidas de calidad como la fuente de datos, la fiabilidad y la validez de los elementos de datos y, si es posible, enumerar otros estudios publicados que utilicen la fuente de datos. El investigador también debe proporcionar una tabla que resuma los elementos de diseño del ensayo objetivo y su simulación observacional, así como una indicación clara de cuándo determinar la elegibilidad, iniciar el seguimiento y asignar el tratamiento.
En estudios que utilizan simulaciones de ensayos clínicos, donde no se puede determinar una estrategia de tratamiento al inicio (como estudios sobre la duración del tratamiento o el uso de terapias combinadas), se debe describir la resolución del sesgo no relacionado con el tiempo de muerte. Los investigadores deben informar análisis de sensibilidad significativos para evaluar la robustez de los resultados del estudio ante las principales fuentes de sesgo, incluyendo la cuantificación del posible impacto de factores de confusión discretos y la exploración de los cambios en los resultados cuando los elementos clave del diseño se establecen de otra manera. El uso de resultados de control negativos (resultados fuertemente no relacionados con la exposición en cuestión) también puede ayudar a cuantificar el sesgo residual.

Si bien los estudios observacionales permiten analizar cuestiones que no serían posibles mediante ensayos clínicos aleatorios (ECA) y aprovechar los datos de datos de referencia (RWD), también presentan numerosas fuentes potenciales de sesgo. El marco de simulación de ensayos objetivo intenta abordar algunos de estos sesgos, pero debe simularse y reportarse con cuidado. Dado que los factores de confusión pueden generar sesgo, se deben realizar análisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados frente a factores de confusión no observados, y los resultados deben interpretarse para tener en cuenta los cambios en los resultados cuando se realizan otras suposiciones sobre los factores de confusión. Si bien la implementación rigurosa del marco de simulación de ensayos objetivo puede ser un método útil para establecer sistemáticamente diseños de estudios observacionales, no es una panacea.