Bajo la sombra de la pandemia de COVID-19, la salud pública mundial se enfrenta a desafíos sin precedentes. Sin embargo, es precisamente en esta crisis que la ciencia y la tecnología han demostrado su enorme potencial y poder. Desde el estallido de la epidemia, la comunidad científica mundial y los gobiernos han cooperado estrechamente para promover el rápido desarrollo y la promoción de vacunas, logrando resultados notables. Sin embargo, problemas como la distribución desigual de las vacunas y la escasa disposición de la población a vacunarse aún afectan la lucha mundial contra la pandemia.
Antes de la pandemia de Covid-19, la gripe de 1918 fue el brote de enfermedad infecciosa más grave en la historia de los EE. UU., y el número de muertes causadas por esta pandemia de Covid-19 fue casi el doble que la de la gripe de 1918. La pandemia de Covid-19 ha impulsado un progreso extraordinario en el campo de las vacunas, proporcionando vacunas seguras y efectivas para la humanidad y demostrando la capacidad de la comunidad médica para responder rápidamente a los principales desafíos ante las necesidades urgentes de salud pública. Es preocupante que exista un estado frágil en el campo de las vacunas a nivel nacional y mundial, incluidos los problemas relacionados con la distribución y administración de las vacunas. La tercera experiencia es que las alianzas entre empresas privadas, gobiernos y el mundo académico son cruciales para promover el rápido desarrollo de la vacuna de primera generación contra la Covid-19. Con base en estas lecciones aprendidas, la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) está buscando apoyo para el desarrollo de una nueva generación de vacunas mejoradas.
El proyecto NextGen es una iniciativa de 5 mil millones de dólares financiada por el Departamento de Salud y Servicios Humanos, cuyo objetivo es desarrollar la próxima generación de soluciones sanitarias para la COVID-19. Este plan apoyará ensayos clínicos de fase 2b, doble ciego y con control activo, para evaluar la seguridad, la eficacia y la inmunogenicidad de las vacunas experimentales en comparación con las vacunas aprobadas en diferentes poblaciones étnicas y raciales. Esperamos que estas plataformas de vacunas sean aplicables a otras vacunas contra enfermedades infecciosas, lo que les permitirá responder rápidamente a futuras amenazas para la salud y la seguridad. Estos experimentos implicarán múltiples consideraciones.
El objetivo principal del ensayo clínico de fase 2b propuesto es una mejora de la eficacia de la vacuna de más del 30% durante un período de observación de 12 meses en comparación con las vacunas ya aprobadas. Los investigadores evaluarán la eficacia de la nueva vacuna basándose en su efecto protector contra la Covid-19 sintomática; además, como objetivo secundario, los participantes se autoevaluarán con hisopos nasales semanalmente para obtener datos sobre infecciones asintomáticas. Las vacunas actualmente disponibles en Estados Unidos se basan en antígenos de la proteína de la espiga y se administran por inyección intramuscular, mientras que la próxima generación de vacunas candidatas se basará en una plataforma más diversa, que incluye genes de la proteína de la espiga y regiones más conservadas del genoma del virus, como genes que codifican la nucleocápside, la membrana u otras proteínas no estructurales. La nueva plataforma puede incluir vacunas de vector viral recombinante que utilizan vectores con o sin capacidad de replicarse y que contienen genes que codifican proteínas estructurales y no estructurales del SARS-CoV-2. La vacuna de ARNm autoamplificador de segunda generación (samRNA) es una forma tecnológica de rápido desarrollo que puede evaluarse como una solución alternativa. La vacuna samRNA codifica replicasas que transportan secuencias inmunogénicas seleccionadas en nanopartículas lipídicas para desencadenar respuestas inmunitarias adaptativas precisas. Las posibles ventajas de esta plataforma incluyen dosis más bajas de ARN (que pueden reducir la reactividad), respuestas inmunitarias más duraderas y vacunas más estables a temperaturas de refrigeración.
La definición de correlación de protección (CoP) es una respuesta inmunitaria humoral y celular adaptativa específica que puede proporcionar protección contra la infección o reinfección con patógenos específicos. El ensayo de fase 2b evaluará las posibles CoP de la vacuna contra la COVID-19. Para muchos virus, incluidos los coronavirus, determinar la CoP siempre ha sido un desafío porque múltiples componentes de la respuesta inmunitaria trabajan juntos para inactivar el virus, incluidos los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes (como los anticuerpos de aglutinación, los anticuerpos de precipitación o los anticuerpos de fijación del complemento), los anticuerpos de isotipo, las células T CD4+ y CD8+, la función efectora del anticuerpo Fc y las células de memoria. Más complejamente, el papel de estos componentes en la resistencia al SARS-CoV-2 puede variar según el sitio anatómico (como la circulación, el tejido o la superficie de la mucosa respiratoria) y el punto final considerado (como la infección asintomática, la infección sintomática o la enfermedad grave).
Aunque identificar el CoP sigue siendo un desafío, los resultados de los ensayos de vacunas previos a la aprobación pueden ayudar a cuantificar la relación entre los niveles de anticuerpos neutralizantes circulantes y la eficacia de la vacuna. Identifique varios beneficios del CoP. Un CoP completo puede agilizar y hacer más rentables los estudios de puente inmunitario en nuevas plataformas de vacunas que los grandes ensayos controlados con placebo, y ayudar a evaluar la capacidad protectora de la vacuna en poblaciones no incluidas en los ensayos de eficacia de la vacuna, como los niños. Determinar el CoP también permite evaluar la duración de la inmunidad tras la infección con nuevas cepas o la vacunación contra nuevas cepas, y ayudar a determinar cuándo se necesitan dosis de refuerzo.
La primera variante de Omicron apareció en noviembre de 2021. En comparación con la cepa original, presenta aproximadamente 30 aminoácidos reemplazados (incluidos 15 aminoácidos en la proteína de la espiga), por lo que se considera una variante preocupante. En la epidemia anterior causada por múltiples variantes de COVID-19, como alfa, beta, delta y kappa, la actividad neutralizante de los anticuerpos producidos por la infección o la vacunación contra la variante Omikjon se redujo, lo que provocó que Omikjon reemplazara al virus delta a nivel mundial en pocas semanas. Si bien la capacidad de replicación de Omicron en las células de las vías respiratorias inferiores ha disminuido en comparación con las cepas iniciales, inicialmente provocó un fuerte aumento de las tasas de infección. La evolución posterior de la variante Omicron mejoró gradualmente su capacidad para evadir los anticuerpos neutralizantes existentes, y su actividad de unión a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) también aumentó, lo que condujo a un aumento de la tasa de transmisión. Sin embargo, la carga grave de estas cepas (incluida la descendencia JN.1 de BA.2.86) es relativamente baja. La inmunidad no humoral podría explicar la menor gravedad de la enfermedad en comparación con transmisiones anteriores. La supervivencia de pacientes con Covid-19 que no produjeron anticuerpos neutralizantes (como aquellos con deficiencia de linfocitos B inducida por el tratamiento) resalta aún más la importancia de la inmunidad celular.
Estas observaciones indican que las células T de memoria específicas de antígeno se ven menos afectadas por las mutaciones de escape de la proteína espiga en cepas mutantes, en comparación con los anticuerpos. Las células T de memoria parecen ser capaces de reconocer epítopos peptídicos altamente conservados en los dominios de unión al receptor de la proteína espiga y otras proteínas estructurales y no estructurales codificadas por el virus. Este descubrimiento podría explicar por qué las cepas mutantes con menor sensibilidad a los anticuerpos neutralizantes existentes podrían estar asociadas con una enfermedad más leve, y señala la necesidad de mejorar la detección de las respuestas inmunitarias mediadas por células T.
El tracto respiratorio superior es el primer punto de contacto y entrada para virus respiratorios como los coronavirus (el epitelio nasal es rico en receptores ECA2), donde se producen respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. Las vacunas intramusculares disponibles actualmente tienen una capacidad limitada para inducir respuestas inmunitarias mucosas fuertes. En poblaciones con altas tasas de vacunación, la prevalencia continua de la cepa variante puede ejercer presión selectiva sobre ella, aumentando la probabilidad de escape inmunitario. Las vacunas mucosas pueden estimular tanto la respuesta inmunitaria local de las mucosas respiratorias como la respuesta inmunitaria sistémica, lo que limita la transmisión comunitaria y las convierte en una vacuna ideal. Otras vías de vacunación incluyen la intradérmica (parche de microarray), la oral (comprimido), la intranasal (espray o gotas) o la inhalación (aerosol). La aparición de vacunas sin aguja puede reducir las dudas sobre las vacunas y aumentar su aceptación. Independientemente del enfoque adoptado, simplificar la vacunación reducirá la carga sobre el personal sanitario, mejorando así la accesibilidad a las vacunas y facilitando futuras medidas de respuesta ante pandemias, especialmente cuando sea necesario implementar programas de vacunación a gran escala. Se evaluará la eficacia de las vacunas de refuerzo de dosis única que utilizan comprimidos de vacunas con recubrimiento entérico y estables a la temperatura y vacunas intranasales mediante la evaluación de las respuestas de IgA específicas del antígeno en los tractos gastrointestinal y respiratorio.
En los ensayos clínicos de fase 2b, la monitorización cuidadosa de la seguridad de los participantes es tan importante como la mejora de la eficacia de la vacuna. Recopilaremos y analizaremos sistemáticamente datos de seguridad. Si bien la seguridad de las vacunas contra la COVID-19 está ampliamente demostrada, pueden producirse reacciones adversas tras cualquier vacunación. En el ensayo NextGen, aproximadamente 10 000 participantes se someterán a una evaluación del riesgo de reacciones adversas y serán asignados aleatoriamente para recibir la vacuna del ensayo o una vacuna autorizada en una proporción de 1:1. Una evaluación detallada de las reacciones adversas locales y sistémicas proporcionará información importante, incluida la incidencia de complicaciones como la miocarditis o la pericarditis.
Un serio desafío al que se enfrentan los fabricantes de vacunas es la necesidad de mantener una capacidad de respuesta rápida. Deben ser capaces de producir cientos de millones de dosis de vacunas en los 100 días posteriores al brote, lo cual también es un objetivo establecido por el gobierno. A medida que la pandemia se debilita y se acerca el periodo de remisión, la demanda de vacunas disminuirá drásticamente y los fabricantes se enfrentarán a desafíos relacionados con la preservación de las cadenas de suministro, los materiales básicos (enzimas, lípidos, soluciones tampón y nucleótidos) y la capacidad de llenado y procesamiento. Actualmente, la demanda de vacunas contra la COVID-19 en la sociedad es menor que en 2021, pero los procesos de producción que operan a una escala menor que la de una pandemia a gran escala aún deben ser validados por las autoridades reguladoras. El desarrollo clínico posterior también requiere la validación de las autoridades reguladoras, que puede incluir estudios de consistencia entre lotes y los posteriores planes de eficacia de la Fase 3. Si los resultados del ensayo de Fase 2b planificado son optimistas, se reducirán considerablemente los riesgos asociados a la realización de ensayos de Fase 3 y se estimulará la inversión privada en dichos ensayos, logrando así el desarrollo comercial.
Aún se desconoce la duración del actual paréntesis epidémico, pero la experiencia reciente sugiere que no debe desaprovecharse. Este período nos ha brindado la oportunidad de ampliar la comprensión de la población sobre la inmunología de las vacunas y restablecer la confianza en las vacunas para el mayor número posible de personas.
Hora de publicación: 17 de agosto de 2024