La neumonía nosocomial es la infección nosocomial más común y grave, de la cual la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) representa el 40%. La NAVM causada por patógenos resistentes al tratamiento sigue siendo un problema clínico complejo. Durante años, las guías han recomendado diversas intervenciones (como sedación dirigida y elevación de la cabeza) para prevenir la NAVM, pero esta se presenta hasta en el 40% de los pacientes con intubación traqueal, lo que resulta en hospitalizaciones más prolongadas, mayor uso de antibióticos y fallecimiento. Siempre se buscan medidas preventivas más eficaces.
La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) es una neumonía de nueva aparición que se desarrolla 48 horas después de la intubación traqueal y es la infección nosocomial más común y mortal en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Las Guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas de 2016 distinguen la NAV de la neumonía adquirida en el hospital (NAH) (NAH solo se refiere a la neumonía que se produce después de una hospitalización sin tubo traqueal y no está relacionada con la ventilación mecánica; NAV es la neumonía después de la intubación traqueal y la ventilación mecánica), y la Sociedad Europea y China consideran que la NAV sigue siendo un tipo especial de NAH [1-3].
En pacientes que reciben ventilación mecánica, la incidencia de NAV varía del 9% al 27%, la tasa de mortalidad se estima en 13% y puede conducir a un mayor uso de antibióticos sistémicos, ventilación mecánica prolongada, estancia prolongada en la UCI y mayores costos [4-6]. La NAH/NAV en pacientes no inmunodeficientes generalmente es causada por una infección bacteriana, y la distribución de patógenos comunes y sus características de resistencia varían según la región, la clase de hospital, la población de pacientes y la exposición a antibióticos, y cambian con el tiempo. Pseudomonas aeruginosa dominó los patógenos relacionados con NAV en Europa y América, mientras que se aislaron más Acinetobacter baumannii en hospitales terciarios en China. Entre un tercio y la mitad de todas las muertes relacionadas con NAV son causadas directamente por la infección, siendo la tasa de mortalidad de los casos causados por Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter más alta [7,8].
Debido a la fuerte heterogeneidad de la NAVM, la especificidad diagnóstica de sus manifestaciones clínicas, pruebas de imagen y de laboratorio es baja, y el rango de diagnóstico diferencial es amplio, lo que dificulta el diagnóstico oportuno de la NAVM. Al mismo tiempo, la resistencia bacteriana plantea un serio desafío para el tratamiento de la NAVM. Se estima que el riesgo de desarrollar NAVM es del 3%/día durante los primeros 5 días de uso de ventilación mecánica, del 2%/día entre los días 5 y 10, y del 1%/día durante el resto del tiempo. La incidencia máxima generalmente ocurre después de 7 días de ventilación, por lo que existe un período en el que la infección se puede prevenir de forma temprana [9,10]. Muchos estudios han analizado la prevención de la NAVM, pero a pesar de décadas de investigación e intentos de prevenir la NAVM (como evitar la intubación, prevenir la reintubación, reducir la sedación, elevar la cabecera de la cama entre 30° y 45° y el cuidado bucal), la incidencia no parece haber disminuido y la carga médica asociada sigue siendo muy alta.
Los antibióticos inhalados se han utilizado para tratar infecciones crónicas de las vías respiratorias desde la década de 1940. Debido a que puede maximizar la administración de medicamentos al sitio objetivo de la infección (es decir, las vías respiratorias) y reducir los efectos secundarios sistémicos, ha demostrado un buen valor de aplicación en una variedad de enfermedades. Los antibióticos inhalados ahora están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en la fibrosis quística. Los antibióticos inhalados pueden reducir significativamente la carga bacteriana y la frecuencia de las exacerbaciones en la bronquiectasia sin aumentar los eventos adversos generales, y las pautas actuales los han reconocido como tratamiento de primera línea para pacientes con infección por pseudomonas aeruginosa y exacerbaciones frecuentes; Los antibióticos inhalados durante el período perioperatorio del trasplante de pulmón también se pueden utilizar como medicamentos adyuvantes o profilácticos [11,12]. Pero en las pautas de VAP de EE. UU. de 2016, los expertos no confiaban en la efectividad de los antibióticos inhalados adyuvantes debido a la falta de grandes ensayos controlados aleatorizados. El ensayo de fase 3 (INHALE) publicado en 2020 tampoco obtuvo resultados positivos (antibióticos intravenosos asistidos con amikacina inhalada para infección bacteriana Gram-negativa causada por pacientes con NAV, un ensayo de eficacia de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, un total de 807 pacientes, medicación sistémica + inhalación asistida de amikacina durante 10 días).
En este contexto, un equipo dirigido por investigadores del Centro Hospitalario Universitario Regional de Tours (CHRU) en Francia adoptó una estrategia de investigación diferente y llevó a cabo un ensayo de eficacia controlado, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego e iniciado por los investigadores (AMIKINHAL). Se comparó la amikacina inhalada o placebo para la prevención de la NAV en 19 UCI en Francia [13].
Un total de 847 pacientes adultos con ventilación mecánica invasiva entre 72 y 96 horas fueron asignados aleatoriamente, en proporción 1:1, a inhalación de amikacina (N = 417, 20 mg/kg de peso corporal ideal, una vez al día) o a inhalación de placebo (N = 430, equivalente de cloruro de sodio al 0,9 %) durante 3 días. El criterio de valoración principal fue el primer episodio de NAVM desde el inicio de la asignación aleatoria hasta el día 28.
Los resultados del ensayo mostraron que a los 28 días, 62 pacientes (15%) del grupo de amikacina habían desarrollado VAP y 95 pacientes (22%) del grupo placebo habían desarrollado VAP (la diferencia de supervivencia media limitada para VAP fue de 1,5 días; IC del 95%, 0,6~2,5; P=0,004).
En términos de seguridad, siete pacientes (1,7 %) del grupo de amikacina y cuatro pacientes (0,9 %) del grupo placebo experimentaron eventos adversos graves relacionados con el ensayo. Entre quienes no presentaron lesión renal aguda en el momento de la aleatorización, 11 pacientes (4 %) del grupo de amikacina y 24 pacientes (8 %) del grupo placebo presentaron lesión renal aguda el día 28 (HR: 0,47; IC del 95 %: 0,23-0,96).
El ensayo clínico tuvo tres aspectos destacados. En primer lugar, en términos de diseño del estudio, el ensayo AMIKINHAL se basa en el ensayo IASIS (un ensayo de fase 2 paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 143 pacientes). Para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento sistémico por inhalación de amikacina-fosfomicina de la infección bacteriana gramnegativa causada por NAV) y el ensayo INHALE para terminar con resultados negativos, las lecciones aprendidas, que se centran en la prevención de la NAV, obtuvieron resultados relativamente buenos. Debido a las características de alta mortalidad y larga estancia hospitalaria en pacientes con ventilación mecánica y NAV, si la inhalación de amikacina puede lograr resultados significativamente diferentes en la reducción de la muerte y la estancia hospitalaria en estos pacientes, será más valiosa para la práctica clínica. Sin embargo, dada la heterogeneidad del tratamiento y la atención tardía en cada paciente y cada centro, existen varios factores de confusión que pueden interferir con el estudio, por lo que también puede ser difícil obtener un resultado positivo atribuible a los antibióticos inhalados. Por lo tanto, un estudio clínico exitoso requiere no solo un excelente diseño del estudio, sino también la selección de puntos finales primarios apropiados.
En segundo lugar, aunque los antibióticos aminoglucósidos no se recomiendan como fármaco único en diversas guías sobre la NAV, pueden combatir patógenos comunes en pacientes con NAV (como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, etc.), y debido a su limitada absorción en las células epiteliales pulmonares, su alta concentración en el foco de infección y su baja toxicidad sistémica, los antibióticos aminoglucósidos son ampliamente preferidos entre los antibióticos inhalados. Este artículo concuerda con la estimación exhaustiva del tamaño del efecto de la administración intratraqueal de gentamicina en muestras pequeñas publicada anteriormente, que demuestra conjuntamente el efecto de los antibióticos aminoglucósidos inhalados en la prevención de la NAV. Cabe destacar también que la mayoría de los controles placebo seleccionados en los ensayos relacionados con antibióticos inhalados son solución salina normal. Sin embargo, considerando que la inhalación atomizada de solución salina normal por sí misma puede desempeñar un cierto papel en la dilución del esputo y ayudar a la expectoración, la solución salina normal puede causar cierta interferencia en el análisis de los resultados del estudio, lo cual debe considerarse exhaustivamente en el estudio.
Además, la adaptación local de la medicación HAP/VAP es importante, al igual que la profilaxis antibiótica. Al mismo tiempo, independientemente de la duración de la intubación, la ecología de la UCI local es el factor de riesgo más importante para la infección con bacterias resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, el tratamiento empírico debe referirse a los datos microbiológicos de los hospitales locales tanto como sea posible, y no puede referirse ciegamente a las directrices o la experiencia de los hospitales terciarios. Al mismo tiempo, los pacientes críticos que requieren ventilación mecánica a menudo se combinan con enfermedades multisistémicas, y bajo la acción combinada de múltiples factores como el estado de estrés, también puede haber un fenómeno de comunicación cruzada de microbios intestinales a los pulmones. La alta heterogeneidad de las enfermedades causadas por la superposición interna y externa también determina que la promoción clínica a gran escala de cada nueva intervención sea un largo camino por recorrer.
Hora de publicación: 02-dic-2023