En la investigación oncológica, las medidas de resultado compuestas, como la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia libre de enfermedad (SSE), están sustituyendo cada vez más a los criterios de valoración tradicionales de supervivencia global (SG) y se han convertido en una base clave para la aprobación de fármacos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Estas medidas mejoran la eficiencia de los ensayos clínicos y reducen los costes al combinar múltiples eventos (p. ej., crecimiento tumoral, enfermedad nueva, fallecimiento, etc.) en un único criterio de valoración de tiempo hasta el evento, pero también plantean problemas.
Cambios en los criterios de valoración de los ensayos clínicos antitumorales
En la década de 1970, la FDA utilizó una tasa de respuesta objetiva (TRO) al aprobar medicamentos contra el cáncer. No fue hasta la década de 1980 que el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) y la FDA reconocieron que las mejoras en la supervivencia, la calidad de vida, la función física y los síntomas relacionados con el tumor no eran consistentes con las correlaciones de la TRO. En los ensayos clínicos oncológicos, la SG es un criterio de valoración clínico más adecuado para medir el beneficio clínico directo. Sin embargo, la TRO sigue siendo un criterio de valoración clínico alternativo común al considerar la aprobación acelerada de medicamentos contra el cáncer. En ensayos de un solo grupo en pacientes con tumores refractarios, la TRO también se considera específicamente como el criterio de valoración clínico principal.
Entre 1990 y 1999, el 30 % de los ensayos clínicos con fármacos oncológicos aprobados por la FDA utilizaron la SG como criterio de valoración clínico principal. A medida que las terapias dirigidas han evolucionado, los criterios de valoración clínicos principales utilizados para evaluar los fármacos anticancerígenos también han cambiado. Entre 2006 y 2011, esa cifra se redujo al 14,5 %. A medida que ha disminuido el número de ensayos clínicos con la SG como criterio de valoración principal, se ha vuelto más frecuente el uso de criterios de valoración compuestos como la SSP y la SSE. Las limitaciones de financiación y tiempo están impulsando este cambio, ya que la SG requiere ensayos más largos y más pacientes que la SSP y la SSE. Entre 2010 y 2020, el 42 % de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en oncología tienen la SSP como criterio de valoración principal. El 67 % de los fármacos antitumorales aprobados por la FDA entre 2008 y 2012 se basaron en criterios de valoración alternativos, el 31 % de los cuales se basaron en la SSP o la SSE. La FDA ahora reconoce los beneficios clínicos de la SSE y la SSP y permite su uso como criterios de valoración principales en ensayos que buscan la aprobación regulatoria. La FDA también anunció que la SSE y otros criterios de valoración alternativos pueden utilizarse para acelerar la aprobación de medicamentos para enfermedades graves o potencialmente mortales.
Los criterios de valoración evolucionarán no solo a medida que se desarrollen nuevas terapias, sino también a medida que mejoren los métodos de imagenología y las pruebas de laboratorio. Esto se evidencia con la sustitución de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) por los criterios RECIST para la Evaluación de la Eficacia en Tumores Sólidos (RECIST). A medida que los médicos clínicos aprendan más sobre los tumores, es posible que en el futuro se descubra que pacientes que antes se consideraban estables presentan micrometástasis. En el futuro, es posible que algunos criterios de valoración ya no se apliquen, y podrían surgir nuevos criterios de valoración para acelerar de forma segura la aprobación de fármacos. El auge de la inmunoterapia, por ejemplo, ha impulsado el desarrollo de nuevas directrices de evaluación como irRECIST e iRECIST.
Descripción general del punto final compuesto
Los criterios de valoración compuestos se utilizan ampliamente en estudios clínicos, especialmente en oncología y cardiología. Estos criterios mejoran la potencia estadística al aumentar el número de eventos, reducir el tamaño muestral necesario, el tiempo de seguimiento y la financiación.
El criterio de valoración compuesto más utilizado en cardiología son los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). En oncología, la SSP y la SSE se utilizan a menudo como indicadores indirectos de la supervivencia global (SG). La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. La progresión de tumores sólidos se define generalmente según las directrices RECIST 1.1, incluyendo la presencia de nuevas lesiones y el agrandamiento de las lesiones diana. La supervivencia libre de eventos (SLE), la SSE y la supervivencia libre de recaída (SLR) también son criterios de valoración compuestos comunes. La SLE se utiliza en ensayos de terapia neoadyuvante y la SSE en estudios clínicos de terapia adyuvante.
Diferentes efectos en diferentes terapias sobre los criterios de valoración compuestos
Informar únicamente de los resultados compuestos también puede llevar a suponer que el efecto del tratamiento se aplica a cada evento componente, lo cual no es necesariamente cierto. Una suposición clave en el uso de criterios de valoración compuestos es que el tratamiento alterará los componentes de forma similar. Sin embargo, los efectos de la terapia antitumoral sobre variables como el crecimiento del tumor primario, la metástasis y la mortalidad a veces son opuestos. Por ejemplo, un fármaco altamente tóxico puede reducir la diseminación tumoral, pero aumentar la mortalidad. Este fue el caso del ensayo BELLINI con pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, donde la SSP mejoró, pero la SG fue menor debido a las mayores tasas de infección relacionadas con el tratamiento.
Además, existen datos preclínicos que sugieren que el uso de quimioterapia para reducir el tumor primario acelera la diseminación a distancia en algunos casos porque la quimioterapia selecciona células madre que tienen más probabilidades de desencadenar metástasis. Es poco probable que la hipótesis de direccionalidad se mantenga cuando hay un gran número de eventos en el criterio de valoración compuesto, como es el caso con algunas definiciones de PFS, EFS y DFS. Por ejemplo, los ensayos de terapia de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas a menudo utilizan un criterio de valoración compuesto que incluye muerte, recurrencia del cáncer y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), conocido como GVHD free RFS (GRFS). Las terapias que reducen la incidencia de GVHD pueden aumentar la tasa de recurrencia del cáncer y viceversa. En este caso, la GVHD y las tasas de recaída deben analizarse por separado para medir con precisión la relación riesgo-beneficio del tratamiento.
La notificación sistemática de diferentes tasas de eventos para resultados complejos garantiza que los efectos del tratamiento en cada componente estén en la misma dirección; cualquier “heterogeneidad cualitativa” (es decir, diferencias en la direccionalidad) conduce a un uso ineficaz de puntos finales compuestos.
La EMA recomienda el análisis individual de cada tipo de evento mediante tablas resumen descriptivas y, cuando corresponda, un análisis de riesgo competitivo para explorar el impacto del tratamiento en cada evento. Sin embargo, debido a la insuficiente potencia estadística de muchos estudios, no se pudieron detectar diferencias significativas en los eventos componentes de los resultados compuestos.
Falta de transparencia en la notificación de eventos de puntos finales compuestos
En los ensayos de cardiología, es habitual proporcionar la incidencia de cada evento componente (como ictus, infarto de miocardio, hospitalización y fallecimiento) junto con el criterio de valoración compuesto MACE. Sin embargo, este criterio no se aplica a la SSP ni a otros criterios de valoración compuestos en ensayos clínicos oncológicos. Un análisis de 10 estudios recientes publicados en cinco importantes revistas oncológicas que utilizaron la SSP como criterio de valoración reveló que solo tres (6 %) informaron de fallecimientos y eventos de progresión de la enfermedad; solo un estudio distinguió entre progresión local y metástasis a distancia. Además, un estudio distinguió entre progresión local y a distancia, pero no proporcionó el número de fallecimientos antes de la progresión de la enfermedad.
Las razones de las diferencias en los estándares de reporte para los criterios de valoración compuestos en cardiología y oncología no están claras. Una posibilidad es que los criterios de valoración compuestos como PFS y DFS sean indicadores de eficacia. MACE se originó a partir de los resultados de seguridad y se utilizó por primera vez en el estudio de las complicaciones de la intervención coronaria percutánea. Las agencias reguladoras tienen altos estándares para reportar los resultados de seguridad, por lo que existe la necesidad de una documentación detallada de los eventos adversos en los ensayos clínicos. Cuando MACE se utilizó ampliamente como criterio de valoración de eficacia, puede haberse convertido en una práctica común proporcionar cantidades de cada evento. Otra razón para los diferentes estándares de reporte es que PFS se considera un conjunto de eventos similares, mientras que MACE se considera un conjunto de eventos distintos (p. ej., accidente cerebrovascular vs. infarto de miocardio). Sin embargo, el crecimiento del tumor primario y las metástasis a distancia difieren significativamente, especialmente en términos de impacto clínico. Todas estas explicaciones son especulativas, pero obviamente ninguna de ellas justifica un informe incompleto. En el caso de los ensayos oncológicos que utilizan criterios de valoración compuestos, especialmente cuando el criterio de valoración compuesto es el criterio de valoración principal o se utiliza con fines regulatorios, y cuando el criterio de valoración compuesto está presente como criterio de valoración secundario, la notificación transparente de eventos de componentes debe convertirse en la norma.
Hora de publicación: 23 de diciembre de 2023